介绍及点评：赵鸣雁 |
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Revisiting the Loading Dose of Amikacin for Patients
with Severe Sepsis and Septic Shock  |
| （CSCCM原创，转载请注明） |
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全文概要 |
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研究背景 |
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研究方法学 |
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研究结果 |
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评价（赵鸣雁） |
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背景 |
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脓毒症和脓毒性休克患者在 ICU 病房具有较高的发病率和病死率
早期给予一定剂量策略有效的抗生素治疗，能够在感染病灶达到治疗浓度，从而控制脓毒症 |
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在治疗脓毒症感染时人们常常经验性应用氨基糖甙类药物，尤其是存在绿脓杆菌，以及多重耐药菌感染，尤其在G－杆菌感染的严重脓毒症感染时经常应用氨基糖甙类这种高效广谱的抗生素 |
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在 ICU 中很少有研究侧重于伴有多脏器功能障碍的脓毒症和脓毒性休克的病人，氨基糖苷类抗生素的剂量应用可能对其血药浓度有影响，同样，关于应用理想体重和总体重对 ICU 病人的阿米卡星的血药峰浓度的影响的相关报道还没有 |
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材料与方法 |
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实验设计、病人和抗生素治疗 |
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该实验是多中心、非对照性的研究， |
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收集了 2005 年 1 月 至 2006 年 6 月的入住 Belgian 医院四个 ICU 病房的病人 |
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入选病人标准 |
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病人均可诊断严重脓毒症和脓毒性休克，连续应用阿米卡星 |
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根据病人病情变化应用阿米卡星联合头孢他啶、头孢吡肟、哌拉西林/三唑巴坦、美罗培南等 |
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剔除标准 |
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< 18 岁 |
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妊娠、烧伤、囊性纤维腺瘤、神经肌接头疾病、慢性肾功能衰竭维持透析、BMI > 40 mg / m2，近两周应用过阿米卡星 |
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入选的病人全部给予负荷剂量 25 mg/kg (TBW)，分布容积达到 0.4 L/kg，目标峰浓度为 64 μl/ml |
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在用药后 0h, 1h, 1.5h, 4.5h, 8h, 24h 采集血样，4°C 离心后，-80°C 保存 |
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阿米卡星的检测方法 |
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应用 TDx 荧光偏振免疫分析仪检测血清 |
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药代动力学的检测分析 |
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应用 WinNonlin Pharsight 5.0.1 软件分析阿米卡星的血药浓度 |
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药物代谢动力学的变量包括： |
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主要分布容积（Vd1），次要分布容积（Vd2），总的分布容积（Vss），总体清除率（CL），半衰期（t1/2），24小时内曲线下面积（AUC），给药后的 Cmax，Cmin |
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药代动力学的检测结束时间点 |
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首次给药 1h 后检测血药阿米卡星的水平为目标浓度 |
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最理想的目标浓度应 > 64 μl/ml，药物潜在的毒性作用阈值浓度为 Cmin > 5 μl/ml 然而第一天治疗后并没有评价肾功能的变化 |
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体重的测量 |
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医护人员测量病人体重。对于 IBW > 20 和 > 28 mg / m2 的病人，需采用校正公式进行校正 |
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数据采集 |
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收集对相同疾病的入选病人的数据，对于危重患者给予 APACHE II 和 SOFA 评分 |
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收集病人的凝血参数，血容量，电解质，肌酐，尿素氮，胆红素，总蛋白和白蛋白水平，心肌酶和转氨酶、C反应蛋白 |
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其他需要记载的资料包括：应用独茶酚胺类药物，在 ICU 时间长短，ICU 的死亡率，死因 |
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血流动力学和血气指标在开始治疗后 8 和 24 小时记录 |
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统计分析 |
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数据以 均数 ± 标准差表示，应用 SPSS 13.0 软件 和 Kolmogorov-Smirnov 等多种统计学方法进行统计分析 |
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结果 |
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1. |
病人的特点 |
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2. |
药代动力学的数据 |
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3. |
体重对阿米卡星峰浓度的影响 |
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4. |
不同用药剂量对血药浓度的影响 |
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5. |
与临床变量的关系 |
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评价 |
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[注]：本文点评内容仅为作者个人的学术观点，不代表CSCCM及任何学术组织的推荐意见 |
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这是首例通过药代动力学的研究而得出结论－高负荷剂量的阿米卡星对于脓毒症的病人是有效的
由于药代动力学的变化，给予负荷剂量 ≥25mg/kg 的阿米卡星能够在严重脓毒症和脓毒症休克的病人达到治疗剂量的峰浓度 |
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由于不同的心输量和脏器功能的影响，ICU 病人的杀菌剂药代动力学和健康志愿者以及病情较轻的患者明显不同，具有更多的抗药性
炎症反应的程度、血管壁的渗透性、液体的清除等多种因子会影响脓毒症病人药物分布容积和血药浓度 |
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实验得出绪论，给予负荷剂量 25mg / kg 的阿米卡星，能够在 70% 的患者中达到目标峰浓度治疗剂量（64 μg / kg）
相反的，给予负荷剂量 15mg / kg 的的阿米卡星，却只能在 90% 的患者中达到不充分的血药浓度 |
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最理想的氨基糖苷类治疗应该是：
能够获得准确、及时的血药浓度检测（峰深度和谷浓度），并且能够根据病原体的 MIC 值快速的给予剂量调整 |
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生理的变化，如增加患者的 BMI 能够影响氨基糖苷类血药动力学的过程，这归结于药物不同的穿透脂肪组织的能力
IBW 较 TBW 可能更合适于杀菌剂药代动力学的研究，从而确定氨基糖苷类用药的方式 |
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研究的局限性： |
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首先，评价的时间仅在用药后的前 24 小时，以后不能根据病情变化调整药物剂量 |
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其次，对照组并不包括非脓毒症患者，伦理学不允许 |
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第三，实验没有评价病人的肾脏功能，在入选病人中，大概超过 50%的病人24小时内应用阿米卡星的血药浓度超过了其毒性浓度 |
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第四，缺少临床微生物学的反馈，ICU 转出后没有持续的监测，这不是实验主要的目的 |
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第五，病人体重的测量可能不够准确 |
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结论 |
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严重脓毒症和脓毒性休克病人 Vd 增加，导致阿米卡星最初的剂量 ≥25 mg / kg（TBW）就能够达到治疗剂量的峰浓度，以至于 1 / 3 的患者的血清浓度很低，同样可以达到目标。如果使用 DW，就需要应用较高剂量的阿米卡星以达到治疗血药浓度的峰值 |
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药代动力学有如此大的个体差异，在肾损伤病人前 24h 具有较高的阿米卡星的血药浓度，所以需要监测脓毒症病人的阿米卡星血药浓度，优化峰浓度，避免提高给药间隔，导致持续高血药浓度状态对机体的毒性 |
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希望应用此治疗策略能够更好的评价脓毒症患者用药的临床有效性和毒性 |
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（CSCCM原创，转载请注明） |
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