介绍及点评：侯静 许媛 |
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Effect of Procalcitonin-Based Guidelines vs Standard Guidelines
on Antibiotic Use in Lower Respiratory Tract Infections:
The ProHOSP Randomized Controlled Trial  |
| （CSCCM原创，转载请注明） |
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研究背景 |
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不必要的使用抗生素增加细菌耐药风险、医疗费用和药物相关不良反应 |
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经常使用抗生素的疾病为： |
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下呼吸道感染（LRTI）、自限性急性支气管炎、COPD急性加重期（AECOPD）以及危及生命的细菌性社区获得性肺炎（CAP） |
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临床症状、体征及常用实验室标记物在区分病毒与细菌性 LRTI 时并不可靠 |
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尽管大部分感染由病毒引发，仍有大约75%的 LRTI 患者使用抗生素治疗 |
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血清降钙素原（PCT）是用于评估细菌性 LRTI 的一项指标 |
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以往临床结果证明，应用基于 PCT 水平截点指导抗生素使用流程可以减少抗生素使用。但是，其均来自单个中心的教学医院的研究 |
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比较 PCT 水平指导与非标准化治疗，未阐明“PCT 指导抗生素使用”是否增加抗生素使用相关并发症 |
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本研究是一项来自于教学/非教学医院的大规模、多中心临床 RCT 研究 |
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目的在于比较 “PCT 水平指导抗生素”与国际共识的 LRTI 抗生素治疗指南对 LRTI 临床预后以及抗生素使用影响 |
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研究设计 |
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1. |
ProHOSP 是多中心、采用非劣效性检验方法的随机对照试验 |
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2. |
2006.10 至 2008.3，期间6家瑞士三级医院急诊室连续收治的 1825 例病人纳入本研究 |
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将其随机分为：基于 PCT 水平治疗组 与 标准指南组（对照组） |
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PCT 组依据预先设定的 PCT 水平截点值确定开始或停止抗生素使用 |
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3. |
入选标准 |
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年龄 >18 岁，来自社区或护理院的急性 LRTI、病程短于 28 天的患者 |
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4. |
LRTI 诊断标准 |
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至少1项呼吸道症状，如咳嗽、有痰、气短、呼吸急促、胸膜痛 |
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加上至少一项听诊阳性体征（罗音、爆裂音） |
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或抗生素使用前存在一项感染体征（体温 > 38.0°C，寒战 或 白细胞计数 > 10,000/μL 或 < 4000/μL） |
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CAP、COPD、急性支气管炎诊断标准（略） |
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5. |
排除标准 |
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静脉注射毒品，存在除应用皮质激素以外的严重免疫抑制，危及生命并发症随时可能死亡 |
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院内获得性肺炎，慢性感染必须使用抗生素 |
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6. |
操作方法和干预 |
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PCT 测定（Kryptor PCT；Brahms，Hennigsdorf，Germany）可在1小时内完成 |
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PCT 组依据“PCT指导流程”（eFigure 1, http://www.jama.com），指导抗生素使用 |
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《中国医学论坛报》，2009，35（39） |
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停用抗生素6-24小时后再次评估病人及 PCT 水平 |
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以下情况可能推翻预先确定的PCT指导抗生素使用流程： |
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» 病人因呼吸或血流动力学不稳定，军团菌抗体阳性，需要立即收入ICU，或经研究中心会诊 |
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» 重症CAP病人（肺炎严重指数 PSI 为 IV 或 V）PCT 低于 0.1μg/L，或 COPD（GOLD IV 或 III）PCT < 0.25μg/L |
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首剂抗生素可能不遵守 PCT 标准 |
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一旦出现违反 PCT 指导流程，应复查 PCT，强烈建议：抗生素治疗3，5，或7天后停止使用 |
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对照组抗生应用根据网站最新指南：非复杂性CAP应用抗生素5-10天；军团菌肺炎抗生素至少应用14天 |
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由医生选择抗生素，病人临床症状改善后考虑过渡为口服抗生素 |
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7. |
预后评价 |
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主要终点指标的非劣效性检验： |
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急诊室收治30天内总体不良预后的发生率，包括任何原因的死亡、任何原因转入ICU |
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疾病导致的并发症（如，肺炎、肺脓肿、脓胸、ARDS），LRTI 复发使用抗生素需/不需住院情况 |
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次要终点指标的优效性（superiority）检验： |
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抗生素使用，包括静脉与口服抗生素时间，抗生素使用相关不良反应（恶心、腹泻、皮疹），住院时间 |
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8. |
统计学分析 |
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假设PCT水平指导流程与标准指南指导对 LRTI 的不良预后指标呈现非劣效性影响 |
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总体不良预后发生率的置信区间（CI）采用 Mantel-Haenszel weights，并根据 LRTI 类型分层 |
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使用 R version 2.5.1（R Foundation for Statistical Computing，Vienna，Austria）和 STATA version 9.2（Stata Corp，College Station，Texas）软件分析 |
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结果 |
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1. |
图1. 最终1359例下呼吸道感染患者纳入研究。随机分为两组 |
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表1：两组病人入选时一般情况相似 |
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1) |
入选前使用抗生素占27%，CAP、AECOPD、急性支气管炎分别为 26%、29% 和 29% |
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2) |
11% 重度 COPD 病人使用了皮质激素 |
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3) |
68% 确诊CAP，17% 为 AECOPD，急性支气管炎比例为 11%，另有4%最终未诊断 LRTI |
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4) |
根据 PSI 评分，超过半数 CAP 属于高危组 |
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2. |
对主要预后指标的影响（表2） |
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1) |
PCT 水平指导抗生素使用没有增加不良预后的发生，OR 值0.76（95%CI，0.57-1.01） |
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PCT 组103例（15.4%）发生不良预后，对照组130例（18.9%），95%CI（-7.6%- 0.4%） |
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2) |
LRTI 所有亚组中，PCT组与对照组主要终点指标（包括收入ICU，复发及再入院，并发症等）和死亡率无统计学意义的差距 |
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PCT 组有下降趋势 |
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3) |
生存曲线参见 eFigure 2 （http://www.jama.com） |
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3. |
次要预后指标（表3） |
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1) |
与对照组相比，PCT水平指导组及 LRTI 亚组抗生素使用率及抗生素使用时间上均明显减低，图2 |
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» 平均抗生素使用时间缩短（5.7天 vs 8.7天）： |
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CAP组7.2天 vs 10.7天，AECOPD 2.5天 vs 5.1天，急性支气管炎 1.0天 vs 2.8天 |
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» 抗生素处方率降低： |
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PCT组75.4% vs 对照组87.7% |
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» 静脉抗生素治疗周期缩短： |
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PCT组病人减少3.8天，对照组减少3.2天（相对下降，−17.1%；95% CI， −26.6% to −6.5%; P<0.001） |
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» 平均口服抗生素治疗时间缩短： |
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PCT组病人平均减少4.9天，对照组减少2.5天（相对下降，−48.5%；95% CI， −54.7% to −41.5%； P<0.001） |
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2) |
CAP亚组中，血培养阳性病人PCT值明显高于阴性者：15.3 μg/L vs 3.3μg/L |
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3) |
PCT组抗生素相关不良反应发生率明显低于对照组（19.8% vs 28.1%） |
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4) |
两组住院时间无统计学差异 |
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4. |
方案的依从性 |
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1) |
PCT组平均测定PCT4.3次（CAP 4.3次，COPD 4.5次，急性支气管炎3.5次） |
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2) |
PCT组609例（90.8%）开始及停用抗生素依据PCT指导 |
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62例（9.2%）根据医生判断未遵守PCT标准（CAP 9.6%，COPD 10.4%，急性支气管炎 2.9%） |
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3) |
对照组未遵守指南的比例为 20.6%（CAP 20.2%，COPD 21.2%，急性支气管炎 29.3%） |
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讨论 |
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1. |
本研究针对下呼吸道感染患者进行大规模、多中心RCT研究 |
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不良预后方面“PCT水平指导抗生素治疗”组与临床指南组相比呈现非劣效性影响 |
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且能够明显减少抗生素使用及抗生素相关不良反应的发生 |
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2. |
与对照组相比，PCT组具有较好的依从性 |
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3. |
入选的CAP病例较多，占68% |
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4. |
PCT水平增高与全身炎症感染严重程度相关，反映细菌清除缓慢、较强的致病性、抗生素使用时间延长 |
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LRTI患者的细菌学检查一直存在争议，临床中较低的阳性检出率备受争议 |
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细菌培养阳性可能对重症病例意义更大，对检测抗生素敏感谱和进行流行病学研究有意义 |
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5. |
本实验研究力度： |
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a) |
是一项针对不同严重程度和治疗具有典型临床表现的LRTI患者进行的大型队列研究 |
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b) |
进行了严格随访 |
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c) |
入选病人均采用统一的治疗方案 |
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d) |
结果分析采用盲法 |
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6. |
局限性 |
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a) |
采用总体不良预后的发生率作为主要临床终点指标，未探讨对死亡率的影响 |
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b) |
临床医生知晓被监测，因此能更好地依据指南，可能降低了抗生素处方率（霍桑效应） |
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c) |
临床医生从PCT检测中获得一些经验，影响对照组抗生素使用方式（溢出效应） |
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d) |
两组均未要求医生必须遵照操作指南 |
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结论 |
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在抗生素使用率较多的国家，PCT指导可减少抗生素使用、抗生素相关不良反应和抗生素耐药 |
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点评 |
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[注]：本文点评内容仅为作者个人的学术观点，不代表CSCCM及任何学术组织的推荐意见 |
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降钙素原（procalcitonin, PCT）是降钙素无激素活性的前肽物质，在严重细菌感染时释放入血，6-8小时浓度迅速升高，被认为是Sepsis患者的血清学标志物，且与细菌感染严重程度相关 |
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本临床研究建立的用PCT水平指导抗生素使用的流程，有助于提高早期抗生素经验性选择的合理性，而且研究者还探讨了根据动态检测调整抗生素使用时间的方法 |
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该方案不能改变最初使用抗生素治疗决定、对于不良反应观察期较短、以及入组肺炎患者比例较高（68%）等不足，所以，其有效性、依从性和安全性还有待进一步研究证实 |
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研究结果能否衍伸到其他（下呼吸道感染以外）感染患者应用抗生素的参考还有待研究，但此研究结果和方法可以借鉴 |
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合理的抗生素选择是ICU医生每天都要考虑的问题，目前临床选择主依据病情特点和微生物学检测 |
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前者更多的体现了应用者的经验，主观因素较多 |
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后者需要时间等待结果（细菌和药物敏感性），且阳性检出率可能不高，由此使临床抗生素选择与调整的客观依据有限并且滞后 |
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除病原学检测方法的改进外，近年来对感染时特异的血清“标志物”的探讨受到ICU与急诊医生们的关注 |
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有研究认为，联合分析“标志物”有助于提高单一指标判断的准确性，如CRP与PCT联合分析可提高判断的特异性与准确性 |
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此外配合动态检测，将对经验性抗菌素应用效果和减少抗生素相关不良反应（减少二重感染和多重耐药菌感染的发生）
具有一定的临床参考价值 |
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非劣效性检验（Noninferiority trials）是近年来临床医药学研究中采用的一种统计学方法 |
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该方法是预定一个差值，研究组只要跟对照组的（原有的）差别在那个差值之内就可以认为新的治疗方法不比原来的差 |
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多用于新老两种治疗方法或药物的临床效果比较，这种方法有时不够有说服力
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（可参见 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC59590） |
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但是，不是所有研究均可用显著性检验，而且有时尽管统计学得出“显著性差异”结果，临床上也并不说明什么 |
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重症病人治疗是多方面的，往往很难用一项治疗得出影响预后特别是死亡率的结果 |
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分析数据，合理运用医学统计学方法更重要，绝不单是了解如何使用统计软件包 |
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（CSCCM原创，转载请注明） |
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