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    感染性休克的集束化治疗：对多项临床研究的（荟萃）分析
     Barochia AV, Charles Natanson, Peter Q. Eichacker, et al. Crit Care Med 2010 Vol. 38, No. 2: 668-678
介绍及点评：黄伟               
   
Bundled care for septic shock: An analysis of clinical trials  
（CSCCM原创，转载请注明）
     
  [ 译者注 ]
  1. 共同作者还包括 Natanson C 和 Eichacker PQ 等 NIH 资深研究员（也是资深的 SSC 指南 Bundle 反对派）
  2. 作者之一的统计学家、也是 NIH 该研究小组的核心成员 Bank SM 在本文成稿之际不幸英年早逝（心梗），痛悼!
     
  背景
 
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 临床上将多种疗法组合为集束策略被认为有助于个体疗法的快速采纳并改善预后
    已有的成功例子是中心静脉导管 Bundle 实施可降低 CRBSI 的发生率和机械通气 Bundle 可降低 VAP 的病死率
 
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 “整体大于局部之和（whole is greater than the sum of its parts）”是集束策略的理论依据
    不仅如此，IHI（卫生改善署）和 CMMS（Centers for Medicare and Medicaid Services，美国两大医疗保险中心）已开始建议实施所谓“全或无”的政策，未来的质量评价与付费体系有可能与集束策略的各项措施的实施频率直接挂钩
 
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 集束策略的好坏取决于疗法不仅有效，更应具有累加效益。集束策略的赞成者也鼓励对该策略的整体或各要素疗法进行评估
    尽管如此，各种集束策略存在着各种各样的现实问题，例如未经严格考察、内容与依从性不同、缺乏强有力的证据等。而且整合后各疗法的独立疗效也无法评价
 
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 正是由于集束策略的开发与应用缺乏清晰标准的现状，本文试图以Sepsis集束策略为例（该策略的具体内容见表1），通过荟萃分析比较该策略对生存率的影响，并对各组分的实际应用情况进行考察
      表1 “拯救脓毒症运动”的 Sepsis 集束化策略的两个部分（即“复苏策略”和“管理策略”）
   
     
  目的
 
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 对多项sepsis集束策略研究中的预后与实施各要素治疗的相关性进行评价
     
  数据来源
 
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 Pubmed、Embase和Cochrane Library (1980.1-2008.7)
 
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检索词为 脓毒症（sepsis）、集束化（bundles）、指南（guidelines）和 早期目标治疗（early goal directed therapy），

 
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 Sepsis诊断标准为 ACCP 和 SCCM 的联合指南
 
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 纳入的研究除只针对spesis患者外，还应使用中心静脉氧饱和度（ScvO2）测量、含有对照组（前后对照或历史对照）并记录病死率
 
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 研究必须纳入以下9项治疗中5项：
    • 抗生素、液体、升压药、正性肌力药、袋装红细胞（PRBC）、皮质激素、重组活性蛋白C、胰岛素 或 小潮气量机械通气
 
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 数据分析：纳入者应报道感染患者实施集束策略与未实施者的病死率比较，从而收集生存率和各要素疗法实施率等信息
     
  统计分析
 
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 各研究的异质性采用 Breslow-Day检验 和 I2统计。I2=0% 提示无异质性，I2＞25% 提示低-中度异质性
 
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如异质性存在采用 Jackknife敏感性分析依次剔除每项研究以确定其对整体异质性的影响
 
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 生存率以及各疗法的比数比（OR）和 95%可信区间（CI）采用 Mantel-Haenszel检验
 
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 常规以森林图（Forest Plot）显示整体生存率和每项疗法的OR
     
  主要结果
 
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 8项非盲法研究：1项随机研究和7项历史对照研究被纳入最后分析。具体筛选过程见图1
 
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 8项研究的明细见表2；病例入选标准见表3； 各研究中集束策略应用情况以及病死率参见表4；各研究抗生素应用情况参见表5
      图1 研究筛选流程
   
     
      表2 入选研究设计明细
   
     
      表3 病例入选标准
   
     
      表4 各研究集束策略具体应用情况与病死率明细
   
     
      表5 各研究中抗生素应用情况明细
   
     
 
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 生存率
    如图2所示，Sepsis的集束策略可高度一致地（I2=0%，P=0.97）显著提高生存率（OR值1.91；95%CI 1.49 –2.45；P< 0.0001）
      图2 Bundle疗效的荟萃分析（7项研究）
   
     
 
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 在4项报道各疗法随Bundle策略共同增加的研究中，一致性地（I2=0%，P=0.89）的显示抗生素用药时间缩短
    并有5项研究也一致（I2=0%，P=0.76）合理抗生素应用增加（OR：3.06；95% CI：1.69 –5.53，P=0 .0002），见表5和图3
      图3 Bundle应用对抗生素输注的影响
   
     
 
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 相反，在报道各疗法未随Bundle共同增加的其他报道中，Bundle的疗效因以下七种疗法的应用变化而显示出显著的异质性
    • 特定时间内抗生素应用（I2 = 77%, P= 0.002）
    • 晶体液（I2 = 89%, P＜0.0001）
    • 升压药（I2 = 84%, P＜0.0001）
    • 正性肌力药物（I2 = 67%, P= 0.01）
    • 袋装红细胞输注（I2 = 73%, P= 0.001）
    • 皮质激素（I2 = 87%, P＜0.0001）
    • 活性蛋白C（I2 = 88%, P＜0.0001），具体见表5，6和图3-5
      表6 Bundle的其他疗法
   
     
      图4 Bundle对其他治疗的影响
   
     
      图5 Bundle对其他治疗的影响
   
     
 
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 除了及时的抗生素治疗之外，集束治疗的其他疗法均存在证据质量不高，在2008年的指南更新中推荐等级不高的情况（见表7）
   
     
    此外，这些措施也正在接受对临床随机照研究的检验（表8）
   
     
 
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 关于异质性：剔除任何使用液体、血管活性药、激素或活性蛋白C的研究都不能显著降低异质性
    研究发现 Rivers 的那篇 EGDT的著名研究是特定时间内抗生素应用和袋装红细胞输注异质性产生的原因
    同样，Nguyen HB 的研究对正性肌力药物应用产生了异质性
    这样剩余的研究中抗生素和正性肌力药物的使用与对照组比较有显著差异，但袋装红细胞未见显著性差异
       
     
  讨论
 
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 Sepsis的集束策略可高度一致地显著提高生存率，抗生素用药时间与合理抗生素应用也有显著改善
但Bundle对其他疗法的影响存在显著的异质性。胰岛素治疗和肺保护策略因报道不足未予分析
 
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 早期、合理应用抗生素的价值已被证实
在2008年指南中推荐等级为1B，在美国医疗机构评审联合委员会（JACHO）与 IHI 颁布标准中都包含该治疗
 
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 液体复苏以及血液动力学目标的异质性可能与临床某些患者已超过该目标有关
另一方面 CVP 和 MAP 的具体设置也与病情和患者个体化有联系
而某些治疗目标实际也未经验证，这就是 EGDT 研究被很多学者质疑的原因
因此尽管指南的等级为1C，具体的目标也要考虑基础疾病以及个体化
 
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 Sepsis患者输注袋装红细胞以及使用正性肌力药物使ScvO2达70%的疗效并不清楚，各研究中该目标的完成比例也未报道
在2008年的指南中该目标的推荐等级仅为2C，其价值正在重新通过临床研究评价。目前按照 JACHO 和 IHI 标准不应包括这两项措施
 
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 小剂量激素和活性蛋白C的使用未因Bundle的应用而改善
这两个疗法获得的推荐等级并不高，而且也在继续评估之中。在明确能够获益的亚组之前，这两项治疗也不应纳入Bundle中
 
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 尽管早期合理抗生素应用能可令Bundle降低病死率，但也要考虑到其他因素的参与
例如有6项研究提示继续教育与用药辅导有助于改善Bundle的实施
因此某些未经评定的效应对生存率提高发挥了作用（例如早期发现需要外科治疗的患者或者非Bundle措施，如呼吸支持的应用）
 
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 由于各研究方法学的不足（如非盲法、前后对照、历史对照、选择性偏倚，sepsis病程等）造成本次荟萃分析存在一定缺陷
又比如参与研究的医务人员以及总治疗趋势日益完善等因素也会造成集束化措施实施后结果的变化
而强化胰岛素治疗试验的失败也显示如果证据不足就将某些疗法纳入Bundle的危害
 
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 尽管Bundle对急诊室或ICU及时实施治疗可能有益，但也可能造成医务人员实施某些某些未经证明或可能有害的治疗
截至目前只有抗生素符合Bundle的纳入标准
 
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 不仅如此，尽管都承认Bundle的表现要通过整体和各组分评价进行，但目前仍缺乏具体方法
 
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 目前，治疗中依据非随机实验设计，缺乏集束策略各组分应用的结果与从属变化的详细报告严重限制了我们对Bundle治疗的理解
         
  结论
 
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 集束策略可显著提高生存率及抗生素的应用
 
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 而集束治疗其他疗法在各研究中呈现的不一致性造成无法确定其对预后的影响
 
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 而且由于各研究的非盲性以及仅有一项随机研究，本次分析的结论要小心解读
     
     
  评价
   [注]：本文点评内容仅为作者个人的学术观点，不代表CSCCM及任何学术组织的推荐意见
 
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 Barochia AV，Natanson C，Eichacker MD 等作者再一次应用他们最擅长的数学分析，透彻地点明目前危重病界流行的Bundle策略存在巨大的隐患 -- Bundle各组分的应用以及对病死率的影响存在显著的异质性，整合为一个整体显然是不合理的！
不过读者应该发现整个荟萃分析纳入的病例数总计1271例，其中只有两项病例数超过200例，要对7-9种治疗分别进行分析，其效度必然会受到影响（对深谙统计学的作者们而言对这个问题的回避有点令人意外，未在讨论中对此进行阐述是什么原因呢）
 
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 尽管 Natason 们一次又一次对当代危重病的主流提出质疑，但有一个无法回避的问题却需要他们迫在眉睫地来回答 -- 如果他们是对的，那为什么Bundle确实降低病死率了？这也是我越来越纳闷的问题
 
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 一定有什么我们到目前还不知道的因素在发挥作用 -- 而上面的数学统计天才们显然还没有找到办法显示出这种效应：它存在吗、它从哪儿来，要到哪儿去？
我是认真的说：正如 杜斌教授对刚刚发布的多国多中心《The Surviving Sepsis Campaign: Results of an international guideline-based performance improvement program targeting severe sepsis》一文的点评 中提到的，行为改变（继续教育和用药辅导等）很可能是预后改善的关键因素，但谁能客观证明是这样的呢？
 
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 再结合这个多国多中心研究结果（没有发现小剂量激素与病死率降低有关！此外，EGDT中的 乳酸、CVP 以及 ScvO2达标也都与病死率降低无关），因此可以肯定早期合理抗生素应用的地位是100%确定的了，而早期目标治疗显然离Bundle越来越远了
不过确认早期目标治疗的临床大型研究将在本月结束（ProGESS trial），对其具体结论拭目以待 -- 我个人不看好这项研究 -- 但不除外在某些亚组会有所发现
 
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 总之，已有的证据，无论是荟萃还是临床试验都已经证明Bundle本身作为一个整体降低病死率的效果是确切的 -- 无论这是基于什么原因 -- 但Bundle具体的组成因素可能会在未来有所调整 --这才是最为困扰我们的所在，因为我们并不知道需要进行哪些调整，也不知道对预后有害的治疗会是哪些，不是吗？
 
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 所以，还是扎扎实实组织开展自己的多中心研究吧，等待和观望是不行的…….
       
 
（CSCCM原创，转载请注明）    
 
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