介绍及点评：杜斌 |
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Corticosteroid Treatment and Intensive Iusulin Therapy for Septic Shock in Adults: A Randomised Controlled Trial  |
| （CSCCM原创，转载请注明） |
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背景 |
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感染性休克是感染性疾病的重要并发症，短期病死率达 60% |
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免疫、凝血和神经内分泌系统的相互作用（cross talk）在发病机制中起重要作用 |
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下丘脑-垂体-肾上腺轴的破坏 |
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过去 10 年间有关皮质激素治疗感染性休克重新受到重视 |
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近期 meta 分析提示长期小剂量皮质激素治疗能够改善病死率 |
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其中 2 项最大样本的研究结果相互矛盾 |
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Annane: 28 天病死率降低 10% |
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Sprung: 无明显差异 |
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皮质激素治疗可造成高血糖 |
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影响 ICU 患者病死率 |
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强化胰岛素治疗改善外科 ICU 患者病死率 |
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严重全身性感染患者（VISEP）或综合 ICU 患者（NICE-SUGAR）未得到证实 |
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感染性休克患者应用氢化可的松时血糖常高达 180 mg/dL |
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这一血糖水平可增加死亡风险 |
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研究假设 |
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对于应用氢化可的松的感染性休克患者，强化胰岛素治疗维持正常血糖水平能够改善临床预后 |
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证实氢化可的松+氟氢可的松的疗效 |
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方法学 |
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研究设计 |
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多中心（11个ICU），随机，2x2 因子设计，开放临床试验 |
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强化胰岛素 vs. 传统血糖水平 |
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氢化可的松 + 氟氢可的松 vs. 氢化可的松 |
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预期胰岛素与氟氢可的松没有相互作用 |
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研究对象 |
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入选标准 |
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1992 年 ACCP / SCCM 的严重全身性感染定义 |
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SOFA ≥ 8 分 |
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需升压药物治疗（任何剂量多巴胺、肾上腺素或去甲肾上腺素，或其他血管收缩药物）维持SBP>90mmHg或MAP>60mmHg |
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应用静脉氢化可的松 50 mg q6h 作为感染性休克的辅助治疗 |
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排除标准 |
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妊娠 |
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濒死（预期住 ICU 当日可能死亡） |
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随机分组 |
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在加密网站上进行分组 |
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根据医院按照排列组（permutation blocks）分层 |
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分组情况 |
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强化胰岛素 + 氢化可的松 |
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强化胰岛素 + 氢化可的松 + 氟氢可的松 |
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传统血糖控制 + 氢化可的松 |
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传统血糖控制 + 氢化可的松 + 氟氢可的松 |
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治疗方案 |
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氢化可的松的标准化治疗：50 mg q6h x 7 d |
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强化胰岛素治疗：严格按照 Van den Berghe 的推荐意见 |
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动脉血标本测定血糖 |
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采用动脉血气分析仪或生化分析仪测定血糖 |
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传统血糖控制组 |
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胰岛素治疗（剂量与给药途径）由主管医生决定 |
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建议医生不遵从严格控制血糖方案 |
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强烈推荐遵从 2004 年 SSC 指南 |
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9-α 氟氢可的松治疗 |
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50 µg 片剂 |
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每日 8AM 经鼻胃管给予 50 µg x 7d |
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其他治疗根据 2004 年 SSC 指南 |
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每次研究者会议上保证依从性 |
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定义 |
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器官功能衰竭：每个器官系统的 SOFA 评分为 3 或 4 分 |
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休克逆转：不用升压药物维持 SBP ≥ 90 mmHg 至少 24 小时 |
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二重感染：试验药物治疗开始 48 小时后新出现的感染 |
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新发全身性感染：经微生物学确诊的新发全身性感染 |
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新发感染性休克：最初休克逆转后新出现的感染性休克 |
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ACTH 刺激试验无反应者：皮质醇水平升高 ≤ 9 mg/dL |
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基础数据的收集 |
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人口统计学资料 |
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住院日期及住 ICU 日期 |
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住 ICU 前患者来源 |
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合并症（根据 APACHE 及 McCabe 分类） |
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疾病严重程度（SAPS II 和 SOFA） |
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入选前一周内应用的抗生素种类及剂量 |
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升压药物和强心药物的种类及剂量 |
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肾脏替代治疗 |
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距离休克发病时间 |
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距离开始皮质激素治疗的时间 |
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使用辅助治疗情况如 APC |
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实验室化验结果 |
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动脉血糖及乳酸 |
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可能感染部位标本的革兰染色及培养结果 |
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250 µg ACTH 刺激试验前后 60 分钟后总皮质醇水平 |
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随访 |
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随访 180 天 |
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在 ICU 住院期间 |
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生命体征 |
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实验室检查结果 |
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新发感染部位培养结果 |
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所有主要治疗措施 |
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肌无力情况 |
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• 采用肌肉无力分级评分（MDRS）进行评价 |
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• 第 0, 7, 14, 21, 28 天或 ICU 转出日及 90 和 180 天进行评价 |
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• 镇静患者在中断镇静后 6 小时评价 |
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生命体征和神经系统状况 |
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• 转出 ICU 时，90 天 和 180 天 |
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长期健康状况评价 |
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• 事件影响评分（impact of event scale） |
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• 简化一般健康调查（short-form general health survey） |
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• 医院焦虑及抑郁评分（hospital anxiety and depression scale） |
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研究预后 |
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主要预后指标为 住院病死率 和 90 天病死率 |
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次要预后指标 |
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28 天、90 天 和 180 天 |
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无升压药物天数 |
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无机械通气天数 |
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SOFA 评分 < 8 分所需时间 |
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ICU 住院日及总住院日 |
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严重副作用 |
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• 严重低血糖（< 40 mg / dL） |
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二重感染 |
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转出 ICU 时 或 90 天、180 天随访时肌无力情况 |
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180 天随访时创伤后应激障碍情况 |
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亚组分析：ACTH 刺激试验无反应者 |
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统计分析 |
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样本量预计为每组 254 例 |
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感染性休克患者住院病死率 50% |
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• 依赖升压药物，使用氢化可的松治疗 |
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强化胰岛素治疗组住院病死率绝对值降低（ARR） 12.5% |
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• 相对危险降低（RRR）25% |
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• 低于 Van den Berghe 的研究 |
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把握度 80% |
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氢化可的松 + 氟氢可的松 与 氢化可的松 的比较为次要目标 |
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• 预计样本量时不予考虑 |
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仅进行一次性统计学分析 |
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意向治疗分析 |
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在所有患者完成随访后进行 |
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累计住院病死率：Gray 检验 |
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校正住院病死率：Fine 及 Gray 回归模型 |
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总生存率：Kaplan-Meier 曲线 |
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两组间血糖水平差异：线性混合效应模型（linear mixed-effects model） |
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结果 |
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2006 年 1 月 至 2009 年 1 月间，共筛查 946 名患者，509 名入选（图 1） |
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各组患者基本情况无明显差异（表 1） |
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平均年龄约 64 岁，男性 65% |
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SAPS II 评分 60，SOFA 评分 10.5 |
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非手术患者 87% |
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感染情况 |
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社区获得性 50% |
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肺部感染 69% |
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相对肾上腺皮质功能不全 67% |
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机械通气 86% |
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RRT 20% |
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血糖控制试验 |
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住 ICU 期间，强化胰岛素治疗组 |
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血糖水平较低（图 2） |
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胰岛素用量较大 |
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血糖水平在 80 - 110 mg / dL 范围的时间更长 |
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出院病死率 |
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强化胰岛素治疗组 45.9% vs. 对照组 42.9%（表 2） |
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氟氢可的松治疗与强化胰岛素治疗之间没有相互作用 |
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两组间次要预后指标没有差异（表 2） |
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包括 ICU 住院日，总住院日，无升压药物天数，SOFA < 8 分时间，二重感染 |
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RAI 患者亚组分析显示，两组间病死率无差异 |
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强化胰岛素治疗组严重低血糖发生率较高 |
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发生率 16.4% vs. 7.8%, p = 0.003 |
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平均每人低血糖次数 0.29 (0.90) vs. 0.14 (0.58), p = 0.003 |
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两组中低血糖患者病死率相似 45.2% vs. 50% |
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氟氢可的松试验 |
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出院病死率 |
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氟氢可的松治疗组 42.9% vs. 对照组 45.8%, p = 0.50 |
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RAI 患者亚组分析显示，两组间病死率无差异 |
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次要预后指标 |
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ICU 住院日 和 总住院日 没有差异 |
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无升压药物天数 及 无机械通气天数 没有差异 |
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SOFA < 8 分时间没有差异 |
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氟氢可的松治疗组二重感染率较高（p = 0.02）（表 3） |
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• 泌尿系感染较多 |
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• 肺部感染、腹腔感染与血行性感染率相似 |
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讨论 |
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本研究未能证实强化胰岛素治疗（维持血糖 80 - 110 mg / dL）对于应用皮质激素的感染性休克患者的疗效 |
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同时不支持常规使用口服氟氢可的松 |
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应用小剂量皮质激素的感染性休克患者得以入选 |
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依从 2004 年 SSC 指南 |
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疾病严重程度（SAPS II 评分 及 病死率）与 Annane 的前一项研究（Ger-Inf-05）相似 |
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较 CORTICUS 研究严重 |
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提示参研单位的医生对于病情最重的患者使用激素治疗 |
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皮质激素的疗效（病死率）与 Ger-Inf-05 相符合 |
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样本量足以发现 12.5% 的 ARR，或 25% 的 RRR |
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依据研究设计时的最佳证据 |
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• Van den Berghe 研究发现 RRR 32% |
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• VASST，CORTICUS 和 VISEP 研究均计划发现相似的绝对病死率下降 |
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氢化可的松治疗导致基础血糖水平升高 |
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高于 VISEP 及 NICE-SUGAR 研究 |
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与 Van den Berghe 结果相似 |
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本研究旨在比较严格血糖控制与常规治疗的差别 |
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并非不同血糖控制策略的比较 |
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常规治疗遵循 2004 年 SSC 指南 |
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血糖维持在 150 mg / dL 左右 |
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实验组血糖下降更为显著 |
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两组患者胰岛素用量与 Van den Berghe 相似 |
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提示研究者更倾向于遵循血糖控制方案 |
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NICE-SUGAR 研究提示应用皮质激素的患者可能从严格血糖控制中受益 |
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相反，对于应用皮质激素的感染性休克患者，本研究未发现维持正常血糖与血糖水平 < 150 mg / dL 相比并无益处 |
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• 但是，与本研究对照组相比，Ger-Inf-05 研究中第一周血糖水平更高（186 ± 83 与 220 ± 110 mg / dL） |
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Ø 不能除外一定程度血糖控制的益处 |
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Ø Ger-Inf-05 研究中感染性休克应用皮质激素时没有任何血糖控制 |
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强化胰岛素治疗不能预防 ICU 获得性并发症 |
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二重感染或肌无力 |
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近年来对于 氢化可的松 + 氟氢可的松 的作用存在争议 |
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氢化可的松 200mg / d 具有足够盐皮质激素作用 |
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全身性感染时，11bß - 羟甾醇脱氢酶 II 型活性上调结果相似 |
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灭活皮质醇，防止其与盐皮质激素受体结合 |
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氟氢可的松是否可以解释 Ger-Inf-05 与 CORTICUS 研究结果的区别 |
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随机分为氟氢可的松治疗组与对照组 |
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• 2004 年 SSC 指南中对此的建议是可以由医生自行选择 |
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氟氢可的松治疗组预后有所改善 |
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• 疗效差异较小 |
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没有对医务人员设盲 |
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• 由于技术原因没有使用安慰剂 |
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今后研究在设计时应当能够发现率 10% 的 RRR |
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或者研究静脉氟氢可的松的疗效和风险 |
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总之，本研究未能证实研究假设， |
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即对于应用皮质激素的感染性休克患者，强化胰岛素治疗维持正常血糖（80 - 110 mg / dL）能够达到 RRR 25% |
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本研究未能证实常规加用口服氟氢可的松的作用 |
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评论 |
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[注]：本文点评内容仅为作者个人的学术观点，不代表CSCCM及任何学术组织的推荐意见 |
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有关皮质激素治疗感染性休克，Annane 研究与 CORTICUS 研究得到了不同结论，其原因众说纷纭，其中之一即所用激素种类的差异 |
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Annane 使用糖皮质激素（氢化可的松 50 mg q6h）及盐皮质激素（氟氢可的松 50 µg qd），而 CORTICUS 研究仅用糖皮质激素 |
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尽管多数研究者相信，相对肾上腺皮质功能不全（RAI）主要为糖皮质激素储备功能障碍，但盐皮质激素的作用尚不清楚 |
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感染性休克时盐皮质激素的作用研究极少 |
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以 septic shock 和 mineralocorticoids 在 PubMed 进行检索，仅能检索到 10 篇文献 |
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极少数研究者仍然对盐皮质激素的作用进行研究（Natanson C, personal communication） |
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本研究可能使得临床医生不再考虑盐皮质激素的作用 |
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有关感染性休克的强化胰岛素治疗 |
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迄今为止，在 ICU 患者仅有 Van den Berghe 通过前瞻平行对照研究得到阳性结果 |
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得到阳性结果的后续研究很多都是前后对照或历史对照（如 Krinsly） |
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• 与平行对照研究相比，前后对照尤其是历史对照研究更容易得到阳性结果，因此需要谨慎解读 |
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VISEP 和 NICE-SUGAR 都得到了阴性结果，其中 NICE-SUGAR 研究甚至发现强化胰岛素治疗加重感染性休克患者的预后 |
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研究人群的差异不可忽视 |
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• Van den Berghe 研究中为外科 ICU 患者，其中 2 / 3为心脏外科患者 |
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• VISEP 和 NECE-SUGAR 研究中为感染性休克患者（外科患者分别仅占 53% 和 37%） |
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无论如何，强化胰岛素治疗能够显著增加严重低血糖的发生率 |
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VISEP 研究（17% vs. 4.1%, p < 0.001） |
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NICE-SUGAR 研究（6.8% vs. 0.5%, p < 0.001） |
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Van de Berghe 有关内科 ICU 患者的研究（18.7% vs. 3.1%, p < 0.001） |
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Van de Berghe 有关外科 ICU 患者的研究（39 / 765 vs. 6 / 783） |
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患者病情越重，强化胰岛素治疗后严重低血糖发生率越高 |
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» |
危重病患者发生低血糖的不良后果已有部分研究证实，最新结果见下 |
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Duning T, van den Heuvel I, Dickmann A, et al. Hypoglycemia aggravates critical illness-induced neurocognitive dysfunction. Diabetes Care 2010; 33: 639-644 |
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