介绍及点评：杜斌 |
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Combination antibiotic therapy with macrolides improves survival in intubated patients with community-acquired pneumonia  |
| （CSCCM原创，转载请注明） |
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背景 |
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社区获得性肺炎(CAP)是感染致死及严重全身性感染的首要病因，死因排序为第7位 |
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重症CAP指因休克、器官功能不全或需要机械通气而接受积极的ICU治疗 |
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严格遵循2005年IDSA/ATS指南能够改善预后 |
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重症CAP需要抗生素联合治疗 |
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2007年指南推荐β-内酰胺+大环内酯或氟喹诺酮 |
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大环内酯除抗菌作用外，还具有免疫调节作用 |
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没有证实β-内酰胺+大环内酯对重症CAP的有益作用 |
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尽管上述联合用药对合并菌血症的肺炎球菌肺炎、CAP、CAP合并严重全身性感染或感染性休克有效 |
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大环内酯 vs. 氟喹诺酮？ |
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研究目的 |
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比较大环内酯或氟喹诺酮联合抗生素治疗对27个欧洲ICU中因重症CAP住院的患者生存率的影响 |
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试验假设：加用大环内酯可降低ICU病死率 |
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评价2007年IDSA/ATS指南的依从性 |
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方法学 |
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实验设计 |
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欧洲 27 个ICU参加 |
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筛查标准：连续收治的机械通气> 48 h的 2436 名患者 |
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排除标准 |
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免疫功能抑制，指HIV感染、肿瘤、细胞毒性药物或长期口服激素治疗(强的松龙 20 mg/d * > 2 wk) |
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非细菌性肺炎（病毒，结核） |
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若培养结果为凝固酶阴性葡萄球菌或肠球菌，则认定为污染，归为致病菌未知组 |
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数据收集 |
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年龄，性别，既往基础病（酗酒，COPD，心血管病，糖尿病） |
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疾病严重程度：SAPS II，是否发生严重全身性感染，ICU病死率 |
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定义 |
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CAP：急性下呼吸道感染 |
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CXR新的浸润影，符合肺炎表现 |
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临床检查确诊肺炎 |
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院外获得 |
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重症CAP：需要收入ICU |
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可能需要机械通气，和（或） |
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病情不稳定 |
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全身性感染，严重全身性感染，感染性休克：根据2003年ACCP/SCCM诊断标准 |
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抗生素符合指南：抗生素与2007年IDSA或ATS指南相一致 |
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大环内酯包括阿奇霉素或克拉霉素 |
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正确的经验性抗生素：用药剂量符合2007年IDSA/ATS指南 |
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其他 |
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治疗过程中没有患者从大环内酯换用氟喹诺酮，或从氟喹诺酮换为大环内酯 |
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治疗决策非标准化，由主治医生决定 |
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统计学分析 |
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Cox风险比例回归分析检验独立变量对ICU病死率的影响 |
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独立变量包括单因素分析中 p ≤ 0.05 的变量，或者与因变量具有相关性的变量 |
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结果 |
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研究人群 |
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入选 257 名因重症CAP需要气管插管的患者 |
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排除 39 名免疫功能抑制患者 |
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218 名患者最终入选 |
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平均年龄 60.4 岁，男性 68.3% |
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平均 SAPS 评分 47.6 分 |
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严重全身性感染或感染性休克占 75.7%（表1） |
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ô 病情更重：SAPS II 和 SOFA 评分更高 |
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ô 住院日更长 |
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ô ICU病死率更高 |
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病原学 |
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病原学明确者 46.8%（表2） |
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肺炎链球菌 (32.4%) > 金黄色葡萄球菌 (22.5%) > 流感嗜血杆菌 (10.8%) |
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9.2% 合并菌血症 |
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存活者与死亡者的比较（表3） |
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ICU病死率 37.6% |
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早期死亡（3天内）仅 10 例 (12.3%) |
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与存活者相比，死亡者 |
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年龄较大 |
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SAPS II 评分较高 |
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更少应用大环内酯 |
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更多应用氟喹诺酮 |
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经验性抗生素治疗 |
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抗生素单药治疗 19.7%，抗生素联合治疗 80.3% |
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与2007年IDSA/ATS指南相符 45.9% (100/218) |
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联合应用大环内酯 (n = 46) |
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ô 三代头孢菌素 (n = 41) |
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ô 四代头孢菌素 (n = 2) |
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ô 哌拉西林/他唑巴坦 (n = 3) |
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联合应用氟喹诺酮(n = 54)（见表4） |
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ô 三代头孢菌素 (n = 22) |
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ô 四代头孢菌素 (n = 6) |
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ô 碳青霉烯 (n = 12) |
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ô 哌拉西林/他唑巴坦 (n = 14) |
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联合应用大环内酯和联合应用氟喹诺酮患者比较见表5 |
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ô 三应用大环内酯患者ICU病死率较低 (26.1% vs. 46.3%, p < 0.05)（见图1） |
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对100名抗生素治疗与2007年IDSA/ATS指南相符的患者进行Cox回归分析结果显示 |
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应用大环内酯显著降低ICU病死率 (HR 0.48, 95%CI 0.23 – 0.97, p = 0.04)（图2） |
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对其中92名合并严重全身性感染/感染性休克的患者进行Cox回归分析结果显示 |
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应用大环内酯显著降低ICU病死率(HR 0.44, 95%CI 0.20 – 0.95, p = 0.03)（图3） |
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讨论 |
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此项前瞻多中心大规模队列研究以需要机械通气的重症CAP患者为研究对象，证实 |
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根据2007年IDSA/ATS指南联合应用大环内酯能够改善预后（与联合应用氟喹诺酮相比） |
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病情越严重，大环内酯的保护作用越明显 |
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指南依从性较低 |
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病死率并无差异 |
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对于多数因CAP住院的非危重病患者 |
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推荐氟喹诺酮单药治疗 |
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对于收入ICU的危重病患者 |
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2007年IDSA/ATS指南仍强烈推荐应用氟喹诺酮 |
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尽管有证据提示联合应用大环内酯疗效更佳 |
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本研究首次评价了根据该指南联合应用大环内酯或氟喹诺酮对生存率的影响 |
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联合应用抗生素 |
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优点 |
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协同效应 |
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增加抗菌谱 |
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抗炎作用（联合应用大环内酯时） |
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优点 |
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增加医疗费用 |
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增加毒性 |
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大环内酯的特点 |
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免疫调节作用 |
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抑制中性粒细胞氧化爆发 (oxidation burst) |
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降低弹力酶活性 |
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抑制 GCSF |
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减少或阻断很多促炎细胞因子的产生，如 IL-1，IL-6，IL-8 和 TNFα |
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ô 通过抑制 NF-κB |
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其他作用 |
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药代动力学和药效学特点 |
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感染部位药物浓度较高 |
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本研究的特点 |
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欧洲多家ICU参加的多中心研究 |
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前瞻性入选 |
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患者病情均一性较强 |
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IDSA/ATS指南依从性低 |
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与其他研究的比较（表6） |
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本研究的局限性 |
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临床观察而非干预试验 |
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未使用肺炎严重程度指数 (PSI) 和（或）CURB-65/CRB-65 评分 |
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这些评分无法识别所有需要收入ICU的重症CAP患者 |
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ô 指南也认识到这一缺点，建议采用其他危险分级工具 |
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样本量较小 |
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但病死率差异显著 |
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把握度 (power) 近 95% |
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抗生素剂量需要符合2007年IDSA/ATS指南要求 = 正确的经验性抗生素治疗 |
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剂量不足非常普遍 |
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ô 严重全身性感染患者 |
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ô 机械通气患者（分布容积大，低白蛋白血症） |
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结论 |
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本研究提示，与氟喹诺酮相比，根据指南使用大环内酯能够改善患者存活率 |
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将来很难有 RCT |
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入选的 PSI > 90 患者比例极小 |
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ICM Comment |
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R. A. Barnes |
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这个临床观察的目的有二：不仅比较联合应用大环内酯或喹诺酮治疗CAP（根据IDSA/ATS指南推荐），还评价指南依从性 |
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IDSA/ATS指南的依从性仅为45.9%，表明我们其实不能实施符合循证医学的治疗。如此低的依从性同时也对作者的研究目的造成影响，因为在比较联合应用大环内酯或喹诺酮时患者数从最初的218锐减为100。由于仅有46名患者应用大环内酯，54名患者应用喹诺酮，因此本研究的有效性受到了小样本量的影响 |
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尽管可能有人批评本研究未使用CAP的疾病严重程度评分系统，但由于所有患者均罹患全身性感染并在ICU内接受气管插管，其实无需额外进行评分。另外，77%的患者患有严重全身性感染或感染性休克 |
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总病死率为37%，且不受指南依从性的影响。但是，大环内酯治疗组87%的患者与喹诺酮治疗组96%的患者符合严重全身性感染或感染性休克，提示临床医生在治疗非常严重的CAP病例时更倾向于依从指南 |
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并不奇怪的是，病死率最主要的影响因素为许惯性器官衰竭评分(SOFA)以及SAPS II评分。这影响了结果解读的有效性。尽管进行回归分析时对疾病严重程度进行了一定的校正，但是大环内酯治疗组患者无疑病情更严重。尽管病例数很少，但有可能造成存活率的改变 |
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尽管如此，研究所观察的疗效可能与大环内酯的免疫调节作用有关，这一假设非常有吸引力。大环内酯通过改变趋化因子和细胞因子显示抗炎症作用，并可能通过影响群体感应对多种细菌产生直接拮抗作用 |
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评价 |
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[注]：本文点评内容仅为作者个人的学术观点，不代表CSCCM及任何学术组织的推荐意见 |
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本研究其实是欧洲的一个有关VAP/CAP多中心研究的一部分（有关HAP的文章见 Crit Care Med 2009; 37(8): 2360-2369） |
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可以学习如何在同一个研究项目中回答不同的问题 |
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临床观察也能够写出很好的文章 |
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重症CAP患者的病原学 |
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约有 50% 的患者无法查到病原微生物 |
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病原学明确的患者中 |
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肺炎链球菌居首 |
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非典型病原体（军团菌，支原体和衣原体）非常普遍 |
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重症CAP患者病原学与其他CAP患者相似 |
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对于重症CAP患者，β-内酰胺+大环内酯即为正确的经验性抗生素治疗 |
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其中β-内酰胺指第三代头孢菌素（头孢曲松或头孢噻肟），而非碳青霉烯 |
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有些医生喜欢使用碳青霉烯+万古霉素（或利奈唑烷）+氟康唑 |
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尽管费用更加昂贵，其实是错误的经验性抗生素选择 |
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不能覆盖非典型病原体 |
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有研究显示，若不覆盖非典型病原体，病死率会升高 |
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呼吸道喹诺酮 |
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指左旋氧氟沙星和（或）莫西沙星 |
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呼吸内科医生极喜欢使用（由于他们看到的多为轻症？） |
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对于重症CAP患者应尽量避免使用 |
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大环内酯的免疫调节作用 |
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尽管被呼吸内科医生津津乐道，但是需要注意前提 |
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仅在伴有慢性炎症的呼吸系统疾病中证实了大环内酯的免疫调节作用 |
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弥漫性泛细支气管炎 (diffuse panbronchiolitis, DPB) |
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囊性纤维化 (cystic fibrosis) |
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有待研究的伴有炎症的慢性呼吸系统疾病 |
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哮喘 |
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COPD |
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慢性气管炎 |
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慢性鼻窦炎 |
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对于急性呼吸系统疾病（如CAP）的作用没有研究证实 |
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不能想当然认为同样存在免疫调节作用 |
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有些医生可能相信大环内酯对于生物膜的作用 |
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有临床研究证实吗？答案是否定的 |
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我更倾向于从杀菌作用的角度看待本研究的结果 |
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（CSCCM原创，转载请注明） |
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