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促进国际与国内危重病医学界的学术交流
 促进危重病医学基础知识的普及和传播
     
 
   有关混杂因素的补充说明
    Supplementary explanation concerning the confounders
介绍及讲解：杜斌               

    ［最近在上网时发现，有些医生对统计学的部分概念并不清楚。相信这是当前国内医学教育的典型弊病之一。课堂上虽然学习了统计学，考试也及了格，但其实并不会使用。这种现象颇值得统计学老师反思。］

 
（CSCCM原创，转载请注明）
     
  首先通过一个例子说明混杂因素的影响：
     
  Q：灰头发是否死亡的危险因素？
    共200例患者中，死亡75例，灰发100例。四格表如下：
    表1       患者头发颜色与预后的关系
   
死亡
存活
灰发 +
45
55
100
灰发 －
30
70
100
75
125
200
     
    据上表计算：
    灰发患者死亡的危险为45%
    非灰发患者死亡的危险为30%
    因此，灰发患者死亡的相对危险度(RR)为1.5
     
  Q：上述结论是否正确？究竟存在什么问题？
    其实，进一步分析可能发现(表2和表3)，与青年患者相比，老年患者灰发比例更高(80% vs. 20%)，同时死亡率也更高(50% vs. 25%)
    表2       老年患者头发颜色与预后的关系
   
死亡
存活
灰发 +
40
40
80
灰发 －
10
10
20
50
50
100
     
    表3       青年患者头发颜色与预后的关系
   
死亡
存活
灰发 +
5
15
20
灰发 －
20
60
80
25
75
100
     
    对于老年患者而言（表2），灰发并非死亡的危险因素(RR = 50%/50% = 1)
    对于青年患者而言（表3），灰发也不是死亡的危险因素(RR = 25%/25% = 1)
     
    因此，
    经过校正后的相对危险度(RR) = 1.0（未经校正的RR = 1.5）
    灰发对死亡率的影响能够完全用年龄因素的影响解释
    所以，
    年龄是本例中的混杂因素(confounder)
     
    如果存在混杂因素，就意味着：
    一种因素的作用受到了另一种因素作用的影响
    从而影响了对该因素作用的解释
     
  由上可见，混杂因素的特点为
    > 是研究结局的独立危险因素（年龄是死亡率的独立危险因素）
    > 与研究因素相关，且在研究因素阳性（暴露）组和阴性（非暴露）组中分布不均一（灰发组年龄大者多，非灰发组年龄小者多)
    > 并非研究因素与研究结局因果关系中的中间环节
      >> 年龄并非灰发与死亡相关关系之间的中间环节，因此年龄可以成为混杂因素
      >> 高脂食品 --> 高脂血症 --> 冠心病，因此高脂血症并非混杂因素
     
    例如：ICU患者病死率低是否意味治疗水平高？
    ICU收治患者病情轻 --> 病死率低 --> 与治疗水平无关
    病情轻重即为混杂因素，需要对此进行校正
     
  Q：如何识别混杂因素？
    灰发与死亡存在相关关系。年龄是否为混杂因素？
    年龄与死亡存在相关关系。灰发是否为混杂因素？
     
    需要注意的是：数据本身不能告诉我们哪一个为混杂因素！
    判断某个因素是否为混杂因素的简单方法：比较校正前后的OR值
     
    例如：分析中度饮酒与冠心病的相关关系
    表4       中度饮酒与冠心病的关系
   
冠心病
对照
中度饮酒
71
52
123
不饮酒
29
48
77
100
100
200
     
    计算OR = 71 x 48 / (52 x 29) = 2.26
    提示中度饮酒为罹患冠心病的危险因素
     
    但是，我们知道，饮酒与吸烟密切相关。因此，当根据吸烟情况进行校正后，
    表5       根据吸烟校正后中度饮酒与冠心病的关系
   
 
吸烟
不吸烟
  
冠心病
对照
冠心病
对照
中度饮酒
63
36
8
16
123
不饮酒
7
4
22
44
77
OR
1.0
1.0
     
    校正后的OR ＝ 1.0，说明吸烟可能为混杂因素
    但是，吸烟究竟是否真正的危险因素呢？
     
    需要：根据自己的认识和知识确定：
      某些因素为独立的危险因素
      某些因素与可能的危险因素之间存在相关性
      某些因素与病因无关
     
  Q：如何对待混杂因素 — 试验设计
    > 随机分组（即把已知和未知的混杂因素均一分布在治疗组与对照组中）
    > 限制（即把试验局限于某些特殊人群，如老年患者）
    > 匹配（即对于每位老年灰发患者，选择一名老年非灰发患者进行配对）
     
  Q：如何对待混杂因素 — 结果分析
    > 数据分层（对于所有混杂因素进行单独分析）
    > 多因素分析（通常包括线性回归，逻辑回归，Cox回归）
     
    需要注意的是，除随机分组外，其他方法仅对已知的混杂因素有效
    如果我们不知道哪些因素是可能的混杂因素，就无法在结果分析时对其进行校正
     
    例如：BMI对发生ESRD危险性的影响，应当对哪些混杂因素进行校正？
    年龄，性别，动脉收缩压，蛋白尿
    表6       发生ESRD的危险因素 — 单因素分析结果
   
OR (95%CI)
P值
  年龄
1.013 (1.007 – 1.020)
< 0.0001
  男性
1.013 (1.007 – 1.020)
< 0.0001
  SBP, mmHg
1.029 (1.025 – 1.033)
< 0.0001
  BMI
1.293 (1.181 – 1.415)
< 0.0001
  蛋白尿
3.073 (3.868 – 3.294)
< 0.0001
     
    单因素分析结果表明，
    年龄，性别，动脉收缩压，BMI和蛋白尿均是罹患ESRD的危险因素
     
    但是，如果进行多因素分析
    表7       发生ESRD的危险因素 — 多因素分析结果
   
OR (95%CI)
P值
  年龄
1.000 (0.993 – 1.007)
NS
  男性
1.510 (1.225 – 1.861)
0.0001
  SBP, mmHg
1.018 (1.013 – 1.023)
< 0.0001
  BMI
1.111 (1.012 – 1.220)
0.0274
  蛋白尿
2.835 (2.637 – 3.048)
< 0.0001
   
OR (95%CI)
P值
  年龄
1.000 (0.993 – 1.007)
NS
  男性
1.510 (1.225 – 1.861)
0.0001
  SBP, mmHg
1.018 (1.013 – 1.023)
< 0.0001
  BMI
1.111 (1.012 – 1.220)
0.0274
  蛋白尿
2.835 (2.637 – 3.048)
< 0.0001
     
    多因素分析结果表明，
    性别，动脉收缩压，BMI和蛋白尿是罹患ESRD的“独立”危险因素
    但是，年龄不再成为独立的危险因素，说明年龄受到某个（或某些）混杂因素的影响（虽然我们并不确切知道是哪个或哪几个因素，但应当是表格中列举的危险因素之一）
     
    另一个例子：
    研究血液系统恶性肿瘤是否对急性肾功能衰竭患者的ICU病死率产生影响
    表8       急性肾功能衰竭患者死亡的危险因素 — 单因素分析结果
   
HR (95%CI)
P值
  基础情况
  血液系统恶性肿瘤
1.52 (1.07 – 2.13)
0.018
  年龄> 65岁
1.20 (0.09 – 1.59)
0.21
  入ICU前住院日（每增加一天）
1.01 (1.01 – 1.02)
< 0.001
  入住ICU期间病情严重程度
   APACHE II（每增加一分）
1.05 (1.03 – 1.06)
< 0.001
   机械通气
1.92 (1.35 – 2.73)
< 0.001
   使用升压药物
2.51 (1.65 – 3.82)
< 0.001
   应用CRRT
2.34 (1.75 – 3.14)
< 0.001
     
    表9       急性肾功能衰竭患者死亡的危险因素 — Cox比例风险模型分析结果
   
HR (95%CI)
P值
  基础情况
  血液系统恶性肿瘤
  
0.78
  年龄> 65岁
  
0.093
  入ICU前住院日（每增加一天）
1.02 (1.01 – 1.03)
< 0.001
  入住ICU期间病情严重程度
   APACHE II（每增加一分）
1.04 (1.02 – 1.05)
< 0.001
   机械通气
0.35
   使用升压药物
2.1 (1.38 – 3.28)
0.001
   应用CRRT
    
     
    结果显示：
    未经过校正时，血液系统恶性肿瘤的HR = 1.52, p = 0.018（是死亡的危险因素）
    对APACHE II评分进行校正后，HR = 1.28 (0.91 – 1.85), p = 0.16
    对入ICU前住院日进行校正后，HR = 1.33 (0.93 – 1,89), p = 0.12
    对所有因素进行校正后，p = 0.78
     
    研究者在讨论中提到：
    “在对这些混杂因素进行校正后，我们发现，血液系统恶性肿瘤不再是6个月病死率的危险因素”
 
（CSCCM原创，转载请注明）    
 
 
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