介绍及点评：王虑 陈德昌 （上海） |
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Controversies in the Treatment of Sepsis  |
| （CSCCM原创，转载请注明） |
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背景 |
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脓毒症在重症患者中依然有很高的发病率和死亡率，且治疗成本高昂 |
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近十年来治疗理念改变和脓毒症治疗国际指南修订已使患者死亡率有所下降 |
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一些治疗手段，如早期合理运用抗生素、肺保护、小潮气量通气等在脓毒症治疗中的作用少有争议 |
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然而，强化胰岛素治疗、糖皮质激素、活化蛋白C 等仍存有很大争议 |
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一、强化胰岛素治疗 |
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1. |
血糖控制和危重病 |
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重症患者儿茶酚胺释放、糖原分解、胰岛素抵抗均使血糖异常升高 |
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大量研究表明高血糖状态影响重症患者预后。随后的几个临床随机对照研究显示强化胰岛素治疗在重症患者中有积极效果 |
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2. |
重症患者血糖控制目标 |
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美国糖尿病协会规定，正常血糖水平 <110 mg/dL，住院病人>126 mg/dL 或 随机血糖 >200 mg/dL 可认为是高血糖 |
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目前建议将血糖控制在 140-180 mg/dL。如果重症患者随机血糖 >200 mg/dL，就要考虑使用胰岛素治疗 |
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目前争议在于目标血糖水平：80-110 mg/dL 还是 140-200 mg/dL |
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3. |
强化胰岛素治疗的临床研究 |
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外科病人血糖控制的研究共有 5 个，但只有一个大型随机研究 |
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外科 ICU 1548 重症患者，分别接受 强化血糖控制 或 传统血糖控制，强化血糖控制组目标血糖 80-110 mg/dL，而传统血糖控制组是 180-200mg/dL |
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强化胰岛素治疗后患者住院死亡率降低（7.2% vs 10.9%），ICU 死亡率也降低（4.6% vs 8%） |
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欧洲的多中心、随机研究 |
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1101 名病人随机分为 强化胰岛素治疗组（目标血糖：80-110 mg/dL）和 传统的血糖控制组（目标血糖：140-180 mg/dL） |
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两组患者 ICU死亡率没有明显差异（15.3% vs 17.2%, P=0.41）。而 低血糖发生率 强化胰岛素治疗组 则明显升高（8.7% vs 2.7%, p<0.0001），该研究由于安全原因而提前结束了 |
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VISEP是一项针对严重脓毒症内外科病人强化胰岛素治疗的多中心、随机对照研究 |
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强化胰岛素治疗组（80-110 mg/dL）和 传统的血糖控制治疗组（180-200 mg/dL） |
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强化胰岛素治疗组 488 名患者由于低血糖（12.1% vs 2.1%, p=0.001）和其他危险事件（10.9% vs 5.2%, p=0.01），提前结束研究 |
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传统治疗组的 537 名患者按实验设计进行研究。28 天死亡率 和 器官衰竭发生率 两组没有明显差别 |
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强化胰岛素治疗组 的 90天死亡率 似乎更高（39.7% vs 35.4%. p=0.31），平均血糖水平更低（112 mg/dL vs 151 mg/dL, p=0.001），低血糖发生率则更高（17% vs 4.1%, p=0.001） |
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另一项大型随机多中心对照研究 NICE-SUGAR |
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6104 名内外科重症患者随机分为 强化胰岛素治疗组（81-110 mg/dL）和 传统的血糖控制组（<180 mg/dL），
如果血糖 <144 mg/dL，传统治疗组就停止使用胰岛素 |
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强化胰岛素治疗组 90天死亡率 明显升高（27.5% vs 24.9%, OR 1.14, CI 1.02 to 1.28） |
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在亚组的研究发现，外科病人 强化胰岛素治疗组 的 死亡率 更高（24.2% vs 19.8%, OR 1.31, CI 1.07 to 1.61） |
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平均血糖水平 强化胰岛素治疗组 更低（115 mg/dL vs 144 mg/dL），低血糖发生率则更高（6.8% vs 0.5%） |
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在 ICU 住院日、总住院日、机械通气时间、器官衰竭 等方面两组没有明显差异 |
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去年就 ICU 强化胰岛治疗 有两项 META 分析，共包括了 15 个研究 10140 名患者 |
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分析显示 强化胰岛素治疗组 平均血糖水平更低而低血糖发生率更高，然而与 传统治疗组 比较 死亡率 没有明显区别（RR 0.99, CI 0.87 to 1.12） |
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从上面这些研究可以发现低血糖是最常见的危险事件 |
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在一项对 5000 例内外科重症患者的回顾性病例对照研究中发现，在对 年龄，疾病严重程度，糖尿病，肾衰 和 机械通气 等因素校正后，低血糖（<40 mg/dL）是一项独立的死亡危险因子（OR 2.28, CI1.41 to 3.70） |
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二、糖皮质激素 |
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1. |
争论焦点 |
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糖皮质激素在感染性休克治疗中作用 |
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2. |
临床研究 |
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早期 49 个糖皮质激治疗脓毒症研究中，10 个是前瞻性、随机、对照研究 |
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meta-分析显示大剂量糖皮质激素对严重脓毒症和感染休克没有何任治疗益处 |
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3. |
争议 |
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争议来自于 Annane 和其同事的研究： |
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189例感染性休克患者, 当患者体内基础可的松水平<34mg/dL和促肾上腺皮质激素刺激后可的松水平> 9mg/dL，其存活率较高 |
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而>34mg/dL和促肾上腺皮质激素刺激后可的松水平< 9mg/d的预后较差 |
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4. |
临床研究 |
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19 个法国 ICU 多中心研究 |
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299 例患者接受氢化可的松（50 mg IV q6h）或 氟氢可的松（50μg, qd PO），或安慰剂治疗7天 |
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所有患者在治疗前接受促肾上腺皮质激素刺激试验，2/3患者为无反应性；1/3 为有反应性 |
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与安慰剂治疗比较, 治疗组 28 天生存率显著提高（P<0.03） |
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与无反应性比较,有反应性患者小剂量糖皮质激素治疗不能改善 28 天生存率（P<0.02） |
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而且无反应者,小剂量糖皮质激素治疗后血管活性药物能快速撤离 |
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有 2 个 meta-分析 也得出小剂量糖皮质激素能改善感染性休克存活率的报道 |
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CORTICUS 是针对糖皮质激素治疗感染性休克的大型随机、多中心、双盲对照研究 |
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治疗组：251例感染性休克患者；安慰剂组：248例感染性休克患者 |
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治疗组：氢化可的松 50mg IV q6h, 5 天；安慰剂组：安慰剂 5 天 |
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所有患者接受促肾上腺皮质激素刺激试验，46.7% 为无反应性；治疗组和安慰剂组间生存率无显著差异；促肾上腺皮激素刺激试验阴性和阳性组间生存率亦无显著差异；与安慰剂组比较,治疗组休克逆转时间较快,但感染性并发症的发生率较高 |
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5. |
疑问 |
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2 个健康志愿者接受内毒素注射 30min 后给予 2mg/kg 氢化可的松 IV，结果显示没有改变内毒素诱发的炎症反应瀑布效应 |
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西班牙前瞻性观察研究：77 个 ICU 参与研究，早期广谱抗生素治疗能提高脓毒症患者的生存率，小剂量糖皮质激素无生存益处 |
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Annane等meta分析显示无论剂量和疗程,糖皮质激素不能改善感染性休克的死亡率 |
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Minneci 等研究显示在高度死亡风险的感染性休克患者小剂量糖皮质激素能改善患者预后，但需对这一亚组进行深入研究 |
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最近meta分析就小剂量糖皮质激素治疗感染性休克问题没有得出结论性意见 |
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2008 SCCM 脓毒症指南： |
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当严重脓毒症和感染性休克患者对液体复苏和血管活性药物反应较差时应用小剂量糖皮质激素治疗，且推荐级别降为2C |
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对于小剂量糖皮质激素治疗适应证患者,不鼓励应用促肾上腺皮激素刺激试验, 推荐级别为 2B |
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因此,显而易见,关于小剂量糖皮质激素治疗感染性休克的争论还在继续 |
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三、活化蛋白C在治疗脓毒症中的应用 |
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1. |
临床研究 |
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第一个随机、双盲、对照、多中心－PROWESS 研究在 2001 年公布 |
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1690 例患者按 1:1 被随机分为 安慰剂组 和 活化蛋白 C（APC）治疗组 |
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28 天死亡率 安慰剂组为 30.8%，APC治疗组为 24.7%（P=0.005） |
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对 PROWESS 研究所存在的争议，在 FDA 要求下又进行了两个试验 |
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依据 APACHE II 评分，一项是对严重的儿童脓毒症患者，另一项是对病情稍轻的成人脓毒症患者 |
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前一项试验主要针对 PROWESS 试验没有将儿童纳入研究对象，第二项试验则主要针对于有后续回顾分析表明 APC 对 APACHE II 评分大于 25 分的患者生存率改善较为明显 |
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2002 年欧洲医药评估组织（EMEA）同意 APC 用于治疗严重脓毒症和多器官衰竭患者，并要求进行一项由高死亡风险的严重脓毒症患者参加的多国家、对照3期临床研究---PROWESS-SHOCK 试验，计划在 2011 年完成 |
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同时通过的 EMEA 批文 和 高风险高费用的药物 III 期试验，在国际上引起了巨大争议 |
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ADDRESS 是在FDA要求下进行的随机双盲、对照、多中心实验 |
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按 24mg/kg/h 剂量持续使用 APC 96小时 |
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研究对象为严重脓毒症、APACHE II 评分小于25分或有一个器官衰竭的患者，治疗组 1316 例，安慰剂组 1297 例 |
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28 天死亡率没有明显差异（18.5% VS 17% p=0.34），研究提前结束 |
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相比 PROWESS, ADDRESS 出血发生率提高了，APC治疗组2.4% VS 安慰剂组只有1.2% ( p=0.02） |
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另一个 APC 治疗儿童严重脓毒症的研究 RESOLVE |
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APC 治疗 240例，安慰剂组 237 例 |
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因为在第二阶段的分析中发现 APC 治疗组没有达到预计治疗效果，研究于 2007 年提前结束 |
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28 天死亡率（placebo 17.5% vs 17.7% p=0.39）和 衰竭器官功能改善方面，APC治疗组均无明显变化 |
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RESOLVE 在中枢神经系统出血上，APC治疗组为 4.6%，安慰剂组为 2.1% ( p=0.13） |
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一个对 PROWESS 试验 和 ADDRESS 试验的 META 分析显示， |
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APC 相对于安慰剂 可以减低高风险重症脓毒症病人的 28 天死亡率（95 CI 0.68 to 0.94） |
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但由于研究数据还不够丰富，对于 APC 的效果还需要一部分如 PROWESS-SHOCK 这样的实验去证明 |
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最近一个对 APC 治疗严重成人和儿童脓毒症研究做的 META 分析，共分析了 4434 成人患者 和 447 名儿童患者 |
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发现 APC 并不降低成人 28 天死亡率，并且 APC 治疗效果和疾病严重程度（APACHE II score >25 or <25）并没有明显联系 |
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但 APC 和出血发生率有关（RR 1.48, 95 CI 1.07 to 2.06, P=0.02） |
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在一个最新对 APC 用于脓毒症病人抗凝治疗的 META 分析中，也没发现 APC 可以改善生存率，但能加重出血风险 |
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2. |
因此，对于使用 APC 治疗严重脓毒症患者应谨慎 |
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2008 年发布的脓毒症治疗指南，对于大部分有高死亡风险的严重脓毒症患者的推荐程度为 2B （弱推荐中等证据） |
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评价 |
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[注]：本文点评内容仅为作者个人的学术观点，不代表CSCCM及任何学术组织的推荐意见 |
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1. |
脓毒症治疗近年来采用了一些新的治疗手段如小潮气量通气、EGDT、早期合理运用抗生素等提高了脓毒症患者的存活率，但死亡率仍较高，治疗费用高昂 |
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2. |
强化胰岛素治疗的争议在于目标血糖水平：80-110 mg/dL 还是 140 -200 mg/dL |
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回顾一些临床研究结果，目前认为将目标血糖规定在（140 to 180 mg/dL）较为合理 |
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因为相比较目标血糖（80 to 110 mg/dL），它更能改善患者死亡率和减低低血糖发生率 |
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3. |
小剂量氢化可的松可能对一些难治性感染性休克，对液体复苏和血管活性药物的反应差的患者有一定的治疗益处 |
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4. |
对于高死亡率风险的严重脓毒症病人（APACHE >25），可以考虑使用 APC 治疗。进一步的研究将阐明哪些患者能从治疗中受益最大 |
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（CSCCM原创，转载请注明） |
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