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    ICU患者的胃肠道和口咽部去污染
    de Smet AMGA, et al.   N Engl J Med 2009; 360: 20-31
介绍及点评：杜斌               
   

Decontamination of the Digestive Tractand Oropharynx in ICU Patients  
（CSCCM原创，转载请注明）
 
  选择性胃肠道去污染(SDD)的争议颇多：
    SDD目的在于通过使用不能吸收的抗生素，预防革兰阴性杆菌、金黄色葡萄球菌和念珠菌的继发定植（住ICU期间发生的定植）
    荟萃分析显示，SDD能够减少呼吸机相关肺炎的危险，但是对病死率没有影响。同时，反对者还担心SDD可能导致耐药细菌增加
     
  本研究在荷兰的13个ICU进行
    选择性胃肠道去污染(SDD)和选择性口咽部去污染(SOD)能否改善ICU患者病死率
     
  试验设计
    前瞻，分群随机交叉研究
    2004年5月至2006年7月
    不采用平行对照研究，因为一组患者抗生素的应用会对环境中的细菌菌群产生影响，从而影响另一组患者的治疗
    标准治疗，SOD，SDD三个阶段次序随机分配（各6个月）
    各阶段间相隔1个月
   
     
  试验方案
    入选标准：住ICU预期机械通气时间超过48小时，或预期ICU住院日超过72小时
    排除标准：妊娠，对应用药物过敏
     
  选择性去污染治疗
    SDD：静脉应用头孢噻肟(1 g q6h x 4 d)，口咽部和胃内使用妥布霉素(T)、多粘菌素E (P)和两性霉素B (A) 直至患者转出ICU（标准的PTA方案：口咽部使用PTA膏，浓度分别为2％，每6小时一次；经鼻胃管给予10 ml混悬液，内含多粘菌素E 100 mg，妥布霉素80 mg，两性霉素B 500 mg，每6小时一次）
      > 不推荐使用具有抗厌氧菌活性的抗生素（如羟氨苄青霉素，青霉素，羟氨苄青霉素／棒酸，碳青霉烯）
      > 细菌学监测：入ICU时及此后每周2次，标本包括气管内吸取物，咽拭子及直肠拭子
      > 气管切开者：将SDD膏涂抹在气管切开周围
      > 十二指肠管或空肠造瘘者：经胃管注入5 ml混悬液，经十二指肠管或空肠造瘘管注入5 ml混悬液
      > 回肠造瘘或结肠造瘘者：经造瘘处给予SDD栓剂（多粘菌素E 100 mg，妥布霉素40 mg，两性霉素B 500 mg）每日2次
      > 第一次咽拭子培养为念珠菌：口咽部给药增加到每日8次，直至两次监测培养结果为阴性
      > 如果监测痰培养为念珠菌（不是入ICU时培养），两性霉素B 5 ml (5 mg)雾化每日4次，直至两次痰培养阴性
      > 如果监测痰培养为革兰阴性菌（不是入ICU时培养），多粘菌素E 5 ml (80 mg)雾化每日4次，直至两次痰培养阴性
    SOD： 口咽部使用妥布霉素(T)、多粘菌素E (P)和两性霉素B (A) 直至患者转出ICU（标准的PTA方案：口咽部使用PTA膏，浓度分别为2％，每6小时一次）
      > 抗生素使用没有限制
     
  试验结果
    > 共5939名患者入选：标准治疗组1990名，SOD组1904名，SDD组2045名
    > 符合入选条件的患者89.2%入选
    > 患者基本情况：标准治疗组APACHE II评分低，机械通气比例少，外科患者比例高（因此预后比较时需要校正）
   
     
    > 治疗用药依从性：SOD组95.7%，SDD组97.5%
    > 主要和次要预后终点：
      >> 28天总病死率无差异
      >> 根据其他影响因素（APACHE II，年龄，性别，气管插管，来自科室，医院）进行校正后，SOD组28天病死率OR 0.86 (95%CI 0.74 – 0.99, p = 0.045)；SDD组OR 0.83 (95%CI 0.72 – 0.97, p = 0.02)
      >> 校正后ICU病死率及住院病死率降低
      >> 其他预后指标无差异（机械通气时间，ICU住院日，总住院日）
   
       
    > 细菌学结果
      >> ICU获得性菌血症减少（金黄色葡萄球菌，非发酵糖革兰阴性菌，肠杆菌科细菌）
   
       
      >> 根据试验方案进行监测比例87%。革兰阴性菌定植情况见图
   
       
      >> 呼吸道及直肠革兰阴性杆菌耐药率，SDD组明显降低，标准治疗组最高
   
       
      >> 抗生素用量减少
   
       
  讨论
    结果显示：
      > SDD和SOD可使绝对病死率分别降低3.5%和2.9%（相对病死率分别降低13%和11%），且不增加细菌耐药风险，难辨梭状芽孢杆菌毒素阳性率不升高
      > 仅在对混杂因素校正后才能显示益处
      > 研究时间过短，不能评价抗生素对细菌菌群的影响
    研究的优势：
      > 实用性，多中心，交叉试验设计，对入选率的监测
      > 分群随机分组：避免一个研究方案对其他方案患者预后的影响，但无法进行随机分组隐藏，患者非随机入选，医生了解分组情况
      > 减少选择偏倚的方法：频繁监测入选率
    对照组与2个试验组基础水平存在差异：
      > 造成总病死率与校正后病死率差异
    SDD及SOD对细菌学的影响达到目的：
      > 减少呼吸道及胃肠道革兰阴性菌的定植
      > 耐药细菌并不增加（在耐药菌比例较低的单位如此，但耐药菌较多的单位可能导致耐药细菌进一步增加）
    研究的局限性：
      > 最初分析方案不适用于本研究设计（最初以住院病死率作为主要研究终点，但无法解决基础情况存在差异的问题）
      > 采用了新的分析方法
    其他：
      > 最初4天的头孢噻肟可能并无意义，因此SOD可能更有益（避免全身适用头孢菌素，局部使用抗生素减少，减少细菌耐药的远期风险）
       
  评论
    > 国内SDD使用并不普遍，部分原因在于对病死率的影响不确切，另外原因在于缺乏相关药物
    > 标准的SDD方案为PTA + C（全身头孢噻肟）
    > 或许本研究结果不能帮助我们在临床上使用SDD（药物因素），但本研究的方法学应当使我们可以获益
      >> 分群随机分组(cluster randomization)适用于两种治疗方案可能彼此产生影响时（如SDD，脱机方案等）
      >> 评价指标应当全面。除病死率外，还需要包括SDD理论上的副作用，如对细菌定植的影响，对定植细菌耐药性的影响，以及对细菌感染的影响。其实，后者的评价才是研究实施的难点（依从性很容易降低）
      >> 相比之下，国内很多文章中，表1（即患者基本情况介绍）过于简单，结果也仅包括主要指标的比较，甚至干预试验不说明主要研究终点，从而无法使读者了解样本量如何确定（或者根本不预先确定样本量）
     
（CSCCM原创，转载请注明）    
 
  同行提问 （相关回答请见 CSCCM留言板）
    > 有点困惑，感觉好像是进入ICU以后就要把细菌都要杀死，这篇文献是在告诉我们这个道理吗？
文献中说SDD和SOD可使绝对病死率分别降低3.5%和2.9%（相对病死率分别降低13%和11%），且不增加细菌耐药风险，难辨梭状芽孢杆菌毒素阳性率不升高 。
似乎是个阳性的结果，那么对于一个入ICU的患者来说，我们是否有必要对其进行去污染治疗呢？
    > 阳性菌就不考虑在内？
SDD目的在于通过使用不能吸收的抗生素，预防革兰阴性杆菌、金黄色葡萄球菌和念珠菌的继发定植。虽然抗生素对抗球菌的作用很弱，只有静脉用的头孢噻肟，他实现对预防金黄色葡萄球菌定植的作用体现在哪里呢？
 
  扩展学习
    > 关于混杂因素的补充说明－杜斌
［最近在上网时发现，有些医生对统计学的部分概念并不清楚。相信这是当前国内医学教育的典型弊病之一。课堂上虽然学习了统计学，考试也及了格，但其实并不会使用。这种现象颇值得统计学老师反思。］
 
 
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