介绍及点评：周建芳 杜斌 |
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Diuretic Strategies in Patients with Acute Decompensated Heart Failure  |
| （CSCCM原创，转载请注明） |
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全文概要 |
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研究背景 |
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研究方法 |
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研究结果 |
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讨论 |
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结论 |
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述评（Gregg C. Fonarow） |
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评论（周建芳、杜斌） |
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研究背景 |
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袢利尿剂应用广泛，但缺乏依据 |
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在美国，急性失代偿性心力衰竭是65岁以上患者住院的最常见原因，美国每年因急性失代偿心衰入院的患者可达1百万 |
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静脉应用袢利尿剂是目前急性失代偿心力衰竭治疗必不可少的一部分，90%因心力衰竭入院患者接受袢利尿剂治疗 |
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尽管有数十年的使用经验，但可用于指导袢利尿剂临床应用的前瞻性资料非常少，现有指南主要是依据专家意见制定 |
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袢利尿剂的剂量及给药方法存在较大的差异 |
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袢利尿剂的副作用及不确定性 |
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大剂量袢利尿剂可能会产生副作用，包括肾素-血管紧张素以及交感神经系统的激活，电解质紊乱，肾功能恶化 |
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此外，临床观察表明大剂量利尿剂与临床预后不良（包括肾功能衰竭，心力衰竭进展以及死亡） 密切相关 |
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大剂量利尿剂可能是反映疾病严重性的指标，而非导致预后恶化的原因 |
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除剂量以外，最佳的给药方式也不确切 |
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药代动力学及药效学资料提示，与间断负荷剂量给药相比，持续静脉输注可能更有益 |
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尽管有小规模的研究评估持续静脉输注袢利尿剂的作用，但是这些研究的样本量较小 |
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国立心肺血液研究院(NHLBI)进行了利尿剂适当策略评价(DOSE)研究，对比不同的利尿剂策略对急性失代偿性心力衰竭患者预后的影响 |
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研究方法 |
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研究设计 |
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前瞻、随机、双盲、对照试验 |
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由心衰临床研究网(Heart Failure Clinical Research Network)设计并实施 |
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由NHLBI全额资助 |
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由Duke临床研究所负责数据处理及统计分析 |
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研究方案及统计分析方案可参见NEJM.org |
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研究对象 |
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入选标准 |
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既往24小时内出现急性失代偿性心衰 |
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• 至少有一种心衰症状：呼吸困难，端坐呼吸，水肿 |
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• 至少有一种心衰体征：罗音，外周水肿，腹水，胸部X线片见肺血管充血 |
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慢性心衰病史，入院前口服袢利尿剂至少一个月 |
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• 每日速尿剂量80 – 240 mg |
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• 或等效剂量的其它袢利尿剂（托塞米20 mg = 布美他尼 1 mg = 速尿40 mg） |
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• 允许患者长期服用噻嗪类利尿剂 |
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入选标准中对射血分数没有特殊要求 |
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排除标准 |
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收缩压 < 90 mmHg |
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血肌酐 > 3.0 mg/dl (265.2 μmol/L) |
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因心衰需要静脉输注血管扩张剂或正性肌力药（除地高辛） |
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随机化及治疗分组 |
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2 x 2析因设计：按照1:1:1:1随机分4组 |
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小剂量组 vs. 大剂量组 |
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• 小剂量组：静脉速尿剂量 = 每日口服袢利尿剂等效剂量 |
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• 大剂量组：静脉速尿剂量 = 2.5 x 每日口服袢利尿剂等效剂量 |
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间断负荷给药组 vs. 持续静脉输注组 |
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• 间断负荷给药：q12h |
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区组随机化，根据医院进行分层 |
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双盲双安慰剂设计 |
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所有患者均接受静脉负荷剂量q12h及持续静脉药物注射 |
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• 速尿或生理盐水 |
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治疗分配隐藏持续至72小时 |
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至48小时，医生可根据治疗反应调整利尿治疗方案 |
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• 增加50%的剂量（继续治疗隐藏） |
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• 维持原有治疗（继续治疗隐藏） |
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• 停止静脉用药，改为开放性(open-label)口服利尿药 |
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72小时后采用开放性治疗方案 |
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• 由主治医生决定 |
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• 不了解原先的治疗分组 |
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生物标记物的测定 |
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肌酐、胱抑素C、NT-proBNP水平 |
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中心实验室测量 |
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时间点：基础水平，72小时，60天 |
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研究终点 |
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两个主要研究终点 |
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主要疗效终点即患者的整体症状评估 |
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• 采用视觉模拟评分法(VAS)：0 = 感觉最差，100 = 感觉最好 |
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• 从基础水平至72小时的AUC |
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主要治疗安全性终点即从基础水平至72小时肌酐变化 |
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预先设定的次要终点包括 |
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患者主诉的呼吸困难程度 |
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• 同上采用VAS及其AUC进行评估 |
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• 仅针对呼吸困难进行评估 |
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体重改变 |
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液体负平衡 |
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第72小时心衰改善的患者比例 |
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• 定义为颈静脉压< 8 cm，无端坐呼吸，外周轻微水肿或无水肿 |
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入组至72小时任一时间点肾功能恶化 |
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• 定义为血肌酐升高> 0.3 mg/dl |
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心衰恶化或持续 |
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• 72小时内需要抢救治疗，包括开放性袢利尿剂或噻嗪类利尿剂，需静脉血管活性药物，超滤，循环或呼吸功能的机械支持 |
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生物学标记物的改变 |
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• 72小时，第7天或出院日，第60天 |
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临床复合终点 |
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• 60天内死亡、再住院或急诊就诊 |
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• 随机分组60天内总住院日或死亡日 |
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统计分析 |
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样本量估计 |
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根据既往研究观察到的结果 |
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估计样本量为300 |
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• 把握度88% |
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• 检测组间整体症状评估AUC差异600，组间血肌酐水平差异0.2 mg/dL (17.7 μmol/L) |
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结果分析 |
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所有分析均遵循意向治疗原则 |
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由于采用两个主要研究终点（疗效及安全性），因此预设每个终点统计学显著性差异为P < 0.025 |
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次要终点根据P < 0.05具有统计学差异 |
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组间比较（给药方式和剂量） |
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• 线性模型（连续变量） |
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• logistic回归（二分变量） |
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• Cox模型和Kaplan-Meier曲线（事件时间变量） |
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针对某一治疗因素的组间差异进行评估时，对另一因素进行校正 |
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部分研究终点需要根据基础水平进行评价，此时对该指标的基础水平进行校正 |
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对治疗因素之间的相互影响进行校正 |
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研究结果 |
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研究人群 |
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2008年3月- 2009年11月 |
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美国及加拿大的26个中心共入选308名患者（见下图） |
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基本情况见表1 |
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平均年龄66岁，女性27%，黑人25% |
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高危因素 |
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• 既往12个月内因心衰住院(74%) |
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• 中度肾脏功能不全（平均肌酐水平1.5 mg/dL或132.6 μmmol/L） |
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• BNP水平升高(7439 pg/ml) |
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• 平均射血分数35%（27%的患者射血分数≥ 50%） |
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入选到随机化间隔时间的中位数14.6小时 |
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研究药物使用时间中位数为65.3小时 |
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负荷给药与持续输注给药 |
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负荷剂量组在第48小时需要增加剂量的可能性大于持续输注组(21% vs. 11%, P = 0.01) |
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两组在第48小时改为口服利尿剂的可能性无差别(22% vs. 26%, P = 0.44) |
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72小时内两组袢利尿剂总剂量中位数无差别(592 mg vs. 480 mg, P = 0.06)（见下表，即附件第5部分） |
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两组疗效终点指标无差别（AUC均值：4236±1440 vs. 4373±1404, P = 0.47）（图1A） |
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两组主要治疗安全性终点指标（第72小时血肌酐较基础值变化）无差异 |
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（血肌酐变化均值0.05 ± 0.3 mg/dl vs. 0.07 ± 0.3 mg/dl, P = 0.45）（图2） |
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无论是主要疗效(P = 0.93)还是安全性研究终点(P = 0.70)，治疗因素（给药方式与剂量）之间均无相互作用 |
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两组间各次要终点指标均无显著差异（表2） |
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住院期间及第60天两组血肌酐及胱抑素C水平相似（见下图，附件第6部分） |
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小剂量与大剂量 |
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小剂量组在第48小时需要改为口服利尿剂可能性小于大剂量组(17% vs. 31%, P < 0.001) |
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小剂量组在第48小时需要增加50%剂量的可能性大于大剂量组(24% vs. 9%, P = 0.003) |
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72小时内两组袢利尿剂治疗总剂量（静脉速尿的等效剂量）的中位数358 mg vs. 773 mg, P < 0.001（附件第5部分） |
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两组疗效终点指标无差别（AUC均数：4171±1436 vs. 4430±1401, P = 0.06）（见表1B） |
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两组主要治疗安全性终点指标即第72小时血肌酐较基础值变化无差别 |
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（血肌酐变化均值0.04 ± 0.3 mg/dl vs. 0.08 ± 0.3 mg/dl, P = 0.21）（图2） |
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大剂量组液体负平衡、体重下降、呼吸困难缓解均优于小剂量组（表2），但肾功能恶化比例较高 |
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（72小时内任一时间肌酐增高> 0.3 mg/dl的患者比例14% vs. 23%, P = 0.04） |
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住院期间及第60天，两组血肌酐及胱抑素水平无差别（附件第6部分） |
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临床指标 |
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不良事件 |
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严重不良事件（附件第4部分） |
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• 小剂量组50% vs. 大剂量组38%，P = 0.03 |
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• 负荷剂量组44% vs. 持续输注组44%，P = 0.92 |
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室性心动过速 |
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• 小剂量组7 vs. 大剂量组4 |
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• 负荷剂量组7 vs. 持续输注组4 |
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心肌梗塞 |
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• 小剂量组4 vs. 大剂量组1 |
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• 负荷剂量组4 vs. 持续输注组1 |
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肾功能衰竭 |
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• 小剂量组12 vs. 大剂量组7 |
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• 负荷剂量组8 vs. 持续输注组11 |
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住院时间中位数为5天，各治疗组间无差别 |
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60天内共有130名患者(42%)死亡、再住院或到急诊就诊（图3） |
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持续输注组与负荷给药组无差别(67 vs. 63, HR 1.15, 95%CI 0.83 – 1.60, p = 0.41) |
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大剂量组与小剂量组无差异(63 vs. 67, HR 0.83, 95%CI 0.60 – 1.16, p = 0.28) |
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60天内总存活天数及出院天数：各组无差别（表2） |
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讨论 |
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袢利尿剂的使用缺乏前瞻性研究数据的指导 |
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尽管是急性失代偿心衰治疗的重要措施 |
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本研究发现，患者症状整体评估或基础值至72小时肌酐变化并无差异 |
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负荷给药vs. 持续输注给药 |
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小剂量vs. 大剂量 |
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负荷剂量组vs. 持续输注组 |
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疗效及安全性终点指标均无差别 |
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与既往小样本研究结果并不一致 |
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这些小样本研究提示，与负荷量给药相比，持续静脉输注时肾功能不全程度轻，利尿效果好 |
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本研究两组预后没有差别的可能原因 |
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负荷给药组患者接受持续静脉输注安慰剂 |
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• 导致患者卧床时间延长 |
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• 有研究显示平卧有可能增加利尿效果 |
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负荷给药组较持续输注组利尿剂总用量更大 |
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小剂量 vs 大剂量组 |
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疗效及安全性终点指标均无差别 |
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大剂量组呼吸困难缓解程度、液体负平衡和体重下降更明显，不良反应更少 |
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既往研究显示，呼吸困难缓解明显与出院后患者预后改善密切相关 |
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尽管经过标准治疗，呼吸困难症状将很快缓解，但近期研究表明，许多急性失代偿心衰患者经初始治疗后仍存在中重度呼吸困难 |
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本研究中呼吸困难作为次要终点之一 |
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• 大剂量组与小剂量组呼吸困难AUC存在统计学差异，但仍可能为偶然发现 |
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对肾功能影响 |
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既往研究表明大剂量利尿剂与肾功能恶化相关 |
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• 可能是袢利尿剂导致预后恶化的原因 |
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本研究中大剂量组短期内肾功能恶化的比例更高，但第60天两组预后并无差异 |
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• 与近期其他研究结果一致，即心衰住院患者住院期间一过性肾功能恶化不影响出院后预后 |
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• 既往研究显示大剂量利尿剂治疗组预后较差，可能反映了患者疾病严重程度，而非大剂量利尿剂的有害作用 |
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• 本研究无法证实，在住院期间反复发生一过性肾功能恶化是否会影响长期预后 |
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研究的局限性 |
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本研究中的研究对象为有心衰病史或慢性心衰，且需要中到大剂量袢利尿剂治疗的患者 |
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（每日80 – 240 mg速尿或等效剂量的其他袢利尿剂） |
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不能推广到新诊断心衰患者或对利尿剂需求较小的患者 |
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本研究样本量不足以发现组间临床事件的差异 |
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多数患者随机分组前口服利尿剂治疗，入组后允许在48小时后调整剂量，可能对研究结果产生影响 |
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结论 |
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对于急性失代偿心衰，基础需要中到大剂量利尿剂治疗的患者，速尿的给药方式及剂量不同，患者症状整体评估及肾功能均无差异 |
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述评 |
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利尿药物治疗的疗效比较 |
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Comparative Effectiveness of Diuretic Regimens |
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Gregg C. Fonarow, M.D. NEJM 2011 |
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急性失代偿心衰的罹患率、病死率和医疗费用很高 |
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多数患者的临床症状与液体负荷过多有关 |
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同时合并肾脏功能不全 |
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治疗目标在于缓解心衰的症状和体征，同时保护或改善肾脏功能 |
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静脉袢利尿剂的作用 |
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减少充血、降低心室充盈压、改善心衰症状的重要措施 |
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成为标准治疗 |
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缺乏临床试验支持 |
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存在理论上的风险 |
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• 神经激素激活，全身血管收缩，电解质紊乱，肾功能不全，临床预后恶化 |
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» |
有必要得到证据支持静脉袢利尿剂的恰当应用 |
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• 取得安全性和疗效的平衡 |
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临床预后研究以确定袢利尿剂对病死率或再次住院危险的影响 |
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Felker等人的DOSE研究 |
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NHLBI心衰临床研究网第一项有关临床可行的以心衰病人为中心的研究 |
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多中心随机对照研究，入选因急性失代偿心衰而住院的308例患者 |
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分组比较 |
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• 持续静脉输注袢利尿剂（速尿）与每12小时负荷给药 |
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• 小剂量（相当于既往口服剂量）与大剂量（相当于既往口服剂量的2.5倍） |
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主要研究终点 |
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• 患者对症状的整体评价 |
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• 72小时内肌酐水平的改变 |
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结果 |
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• 负荷给药组与持续输注组患者对症状的整体评价没有显著差异，肌酐水平改变没有差异 |
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• 与小剂量组相比，大剂量组患者对症状的整体评价有一定改善，但统计学没有差异 |
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• 大剂量组患者呼吸困难缓解更迅速缓解，液体负平衡更多，但肾脏功能恶化更明显 |
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• 各组间住院日没有差异 |
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DOSE研究的临床意义 |
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持续输注利尿剂虽然在临床普遍应用，但并没有更多益处 |
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大剂量袢利尿剂并不造成肾脏功能的明显恶化 |
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与既往临床观察不同 |
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上述发现均可能影响临床行为 |
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大剂量利尿剂能够更迅速缓解呼吸困难，同时不影响肾脏功能，可能得到更多应用 |
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负荷给药更为方便，且效果与持续输注相同 |
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该研究的其他临床意义 |
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症状整体评估可能对临床症状有意义的改变并不敏感 |
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» |
尽管在心衰领域的研究得到普遍应用 |
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在接受各种不同背景治疗的复杂患者人群进行疗效比较研究存在可能 |
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袢利尿剂对心衰患者临床事件的影响尚不明确 |
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样本量不足以发现死亡或再入院比例的差异 |
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急性失代偿心衰患者的预后不佳 |
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本研究中心衰患者死亡、再入院或急诊就诊的比例高达43% |
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尽管参研中心在治疗心衰方面具有丰富经验 |
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需要确定新的药物和有效治疗方案 |
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• 已有多个药物试验宣告失败或结果并不确定（血管加压素拮抗剂、内皮素拮抗剂、腺苷拮抗剂和Nesiritide） |
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• 除袢利尿剂外，其他旨在缓解充血的措施是否有效？心衰临床研究网正在进行相关的临床试验 |
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展望 |
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本研究并未解决急性失代偿心衰的住院患者预后不良的问题，也未能显著降低医疗费用 |
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在心衰研究领域引入了疗效比较的新概念 |
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强调了证据的重要性 |
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即使对于常用治疗措施而言 |
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评价 |
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[注]：本文点评内容仅为作者个人的学术观点，不代表CSCCM及任何学术组织的推荐意见 |
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研究针对临床常见病的常规治疗措施（速尿） |
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这些“标准”治疗其实缺乏临床试验的支持 |
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对ICU医生而言，有多少治疗措施也只是停留在想当然的认识上，而不是建立在相关证据基础上 |
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急性胰腺炎应用生长抑素 |
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感染患者应用免疫增强（或调节）治疗 |
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感染患者应用CRRT清除炎症介质 |
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ARDS患者的限液治疗 |
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…… |
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研究结果非常明确 |
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速尿持续输注和间断推注没有差别（患者自觉症状及肌酐改变） |
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大剂量速尿能够迅速改善呼吸困难症状和液体平衡，但加重肾脏功能，同时患者自觉症状和肌酐改变没有差异 |
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方法学的借鉴 |
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采用2个主要预后指标时，为减少多次检验可能造成的假阳性结果，可仿照作者进行Bonferroni校正(Fayers PM, King MT. How to guarantee finding a statistically significant difference: the use and abuse of subgroup analysis. Qual Life Res 2009; 18: 527-530) |
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即以p < 0.05/n作为统计学显著差异的判定标准，其中n为进行检验的次数（本研究中n = 2） |
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但有时可能导致过度校正 |
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本研究的缺陷 |
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复合预后指标中包括的内容临床意义并不相同 |
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与死亡相比，再次住院及急诊就诊显然是可以接受的不良预后 |
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尽管各组间复合预后指标没有差异，若某组死亡比例显著高于另一组，那么仍存在一定的临床意义 |
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报告复合预后指标时应当同时报告各个组成指标的比较结果 |
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对ICU医生的提示 |
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很多ICU医生习惯应用速尿持续输注 |
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尿量更多，液体平衡更容易维持 |
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多数患者为急性肾功能衰竭或肾脏损伤 |
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本研究并不能否定上述做法的合理性 |
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研究对象不同（本研究针对慢性心衰急性加重患者） |
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是否对于ICU常见的急性肾脏损伤，持续速尿的疗效超过间断推注，尚不得而知 |
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正在计划进行ICU患者应用速尿的相关研究 |
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（CSCCM原创，转载请注明） |
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