介绍及点评：秦君平 杜斌 |
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Comparison of Norepinephrine-dobutamine to Epinephrine for
Hemodynamics, Lactate Metabolism, and Organ Function Variables
in Cardiogenic Shock. A Prospective, Randomized Pilot Study  |
| （CSCCM原创，转载请注明） |
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全文概要 |
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研究背景 |
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方法学 |
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研究结果 |
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讨论 |
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结论 |
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评论（秦君平、杜斌） |
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研究背景 |
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目前治疗心源性休克使用儿茶酚胺缺乏明确的推荐意见 |
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心源性休克的定义： |
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充分纠正前负荷和主要的心律失常后，仍有证据表明存在心功能衰竭引起的组织低灌注 |
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低心排引起的低血压进一步降低了组织灌注，尤其是肾脏和内脏灌注，也可显著降低冠脉灌注压，增加心肌缺血的风险 |
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肾上腺素能药物对心脏的不良反应已大量报道 |
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从心动过速/快速心律失常、心肌顿抑、心肌坏死、心肌凋亡等程度不等 |
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这些不良作用常为剂量依赖性，可能抵消正常心功能的重建，导致近期和远期病死率增加 |
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心源性休克的最初治疗目标是维持适当动脉压，保证及增加组织灌注 |
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起初首选多巴胺，近期证实增加心源性休克的病死率，应被淘汰 |
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去甲肾上腺素联合小剂量多巴酚丁胺或肾上腺素 |
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增加HR和SVR，可能增加心肌氧耗，加重心肌缺血，诱发心律失常 |
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严重心衰或心源性休克患者，因一氧化氮(NO)通路介导炎症反应或药物如ACEI等导致全身血管阻力降低，需要补充升压药物 |
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感染性休克研究表明，去甲肾上腺素联合多巴酚丁胺与单用肾上腺素相比其疗效和病死率均无差异 |
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a. 两种方案同时作用于心脏和血管 |
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b. 理论上，去甲肾上腺素+多巴酚丁胺优于肾上腺素 |
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－更加精确调节心脏和血管功能 |
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(1). 产热效应较小 |
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(2). 降低心肌氧耗，改善内脏氧合 |
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目前尚无随机试验比较升压药物对心源性休克患者全身和局部血流动力学的影响 |
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设计一项前瞻、随机预试验 |
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对于多巴胺抵抗的非缺血性心源性休克患者 |
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比较去甲肾上腺素+多巴酚丁胺与肾上腺素的全身血流动力学、代谢和内脏的作用 |
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方法学 |
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试验设计和研究对象 |
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入选标准 |
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急性或慢性心功能衰竭，EF < 30% 且 CI < 2.2 L/min/m2 |
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没有低血容量（PAWP > 15 mmHg，机械通气患者PPV < 13% 和（或）补液时CI不再增加 |
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收缩压< 90 mmHg或MAP < 60 mmHg 或 多巴胺已达 20 μg/kg/min 时 MAP下降> 30 mmHg |
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a. 多巴胺抵抗：多巴胺不耐受（快速房颤> 160 bpm或室速） |
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尿量< 0.5 ml/kg/h，利尿剂治疗无效 |
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乳酸> 2.0 mmol/L |
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低灌注表现：皮肤湿冷、肝功能障碍、神志改变 |
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无急性缺血性心脏病的表现，左束支传导阻滞的患者间隔6小时的2次肌钙蛋白检测均为阴性 |
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排除标准 |
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继发于急性缺血事件（如心梗、急性持续房性或室性心律失常）的心源性休克、感染性休克、中毒、肺栓塞\ |
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单纯右室衰竭 |
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符合左室辅助装置适应证 |
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血流动力学和代谢指标 |
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血流动力学指标 |
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PAC持续监测SvO2 |
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留置桡动脉/股动脉导管 |
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血气 |
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胃粘膜张力计参数 |
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PiCO2：自动气体分析仪 |
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计算PCO2gap = PiCO2 – PaCO2，反映胃粘膜低灌注的可靠指标 |
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所有患者均给予H2受体阻滞剂雷尼替丁50 mg静脉推注后6.25 mg/h持续输注 |
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鼻胃管不持续引流，也不静脉应用碳酸氢钠 |
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最初24小时内不应用肠内营养 |
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代谢指标 |
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乳酸：正常值< 2.0 mmol/L，检测范围0 – 10,000 μmol/L |
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丙酮酸：正常范围40 – 68 μmol/L，检测范围0 – 300 μmol/L |
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治疗方案（图1） |
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所有患者入组前均根据欧洲心脏病学会的推荐意进行治疗 |
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入组前置肺动脉导管、胃粘膜张力计 |
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低血压合并低心排以及组织灌注不足或充血表现，首选多巴酚丁胺 |
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持续低血压时联合多巴胺 |
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a. 初始剂量10 μg/kg/min |
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b. 每10 min增加5 μg/kg/min |
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c. 30 min可达最大剂量20 μg/kg/min |
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如仍无法维持血压，则符合入选标准 |
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入选后根据随机号码随机分组 |
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进入肾上腺素组或去甲肾上腺素-多巴酚丁胺组 |
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两组均停用多巴胺 |
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肾上腺素组停用多巴酚丁胺，去甲肾上腺素组保留多巴酚丁胺原先剂量 |
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去甲肾上腺素或肾上腺素初始剂量为0.1 μg/kg/min |
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a. 治疗目标MAP 65 – 70 mmHg，CI稳定或增加 |
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其他 |
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试验第1h呼吸机参数不变 |
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持续输注胰岛素维持血糖< 150 mg/dL |
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测定指标 |
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基线测量指标包括：血流动力学参数、胃粘膜张力参数、动脉和混合静脉血血气、乳酸和丙酮酸 |
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测定时间：第1、6、12、24h |
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其他 |
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第0和24h复查肌钙蛋白、肌酐、肌酐清除率、尿量、肝酶 |
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第0、1、6和24小时复查12导心电图 |
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统计分析 |
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组间差异采用单因素重复测定方差分析 |
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F值有统计学意义时，采用Bonferroni校正的配对t检验 |
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研究结果 |
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研究对象 |
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研究为期26个月，共收治85名心源性休克患者 |
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入选30名连续病例 |
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35例患者因急性心肌梗死被除外 |
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其余：持续心律失常4例，合并感染性休克4例，中毒3例，单纯右室衰竭3例，紧急放置左室辅助装置指征6例 |
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基本情况比较（表1） |
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疾病严重程度评分、血流动力学、胃粘膜张力、代谢指标均无差异（表1-3） |
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入选时所有患者均应用多巴胺(10 ± 2 μg/kg/min)联合多巴酚丁胺(8 ± 2 μg/kg/min) |
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继续增加多巴胺剂量后10 /15例患者不能耐受 |
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入选前未使用IABP |
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两组患者24 h后所有测量指标无差异 |
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血流动力学 |
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第1h所有患者均达到了治疗目标（表2和图2） |
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MAP和CI均升高(p < 0.01) |
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CI和氧代谢指标改变程度相似 |
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心率 |
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肾上腺素组心率一过性升高(p < 0.05) |
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在整个试验过程中，肾上腺素组心率高于去甲肾上腺素+多巴酚丁胺组(p < 0.05) |
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心律失常 |
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肾上腺素组新发室上性心律失常2例(13%)，持续室速1例 |
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a. 用胺碘酮治疗成功 |
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肾上腺素组HR x SBP在第1、6和12h增加(p < 0.05)，去甲肾上腺素组无变化 |
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纠正少尿 |
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肾上腺素组10例 vs. 去甲肾上腺素+多巴酚丁胺组13例(p = 0.05) |
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所有病人治疗5 ± 2天 |
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代谢和胃粘膜张力指标（表3和图3） |
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与基线相比，第6h肾上腺素组动脉血乳酸水平升高(p < .01)，去甲肾上腺素+多巴酚丁胺组降低(p < .01) |
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最初12h，肾上腺素组乳酸水平和乳酸/丙酮酸比值(L/P)高于去甲肾上腺素+多巴酚丁胺组(p < .05) |
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肾上腺素组乳酸酸中毒为一过性，12h内恢复 |
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肾上腺素组L/P升高也为一过性(p < .01)，而去甲肾上腺素组随时间降低 |
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最初12h，肾上腺素组胰岛素用量增加，去甲肾上腺素组则下降 |
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肾上腺素组PCO2gap增加(p < .01)，去甲肾上腺素组下降(p < .01) |
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肾上腺素组PCO2gap的增加为一过性，24h内即降至正常，没有观察到临床肠道缺血征象 |
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EKG、肌钙蛋白没有明显变化 |
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预后 |
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肾上腺素组10例存活，去甲肾上腺素组11例存活 |
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讨论 |
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肾上腺素和去甲肾上腺素+多巴酚丁胺对全身血流动力学和乳酸代谢的影响 |
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对多巴胺治疗失败的心源性休克患者，两者均能够升高动脉压、DO2和肾脏灌注 |
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心源性休克升压药物的副作用 |
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左心室后负荷明显增加，心输出量下降 |
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心肌氧耗增加，心肌缺血风险升高，尤其冠脉循环受累时 |
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细胞内钙负荷增加引起心律失常 |
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两种儿茶酚胺类药物之间唯一区别 |
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肾上腺素组心率一过性加快，伴2例(13%)出现新发室上性心律失常，1例出现持续室速 |
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a. 镁和胺碘酮治疗有效 |
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去甲肾上腺素+多巴酚丁胺组心率下降 |
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a. 药物作用抑或时间效应尚不明确 |
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心率与收缩压乘积反映心肌做功，与心肌氧耗成正比 |
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肾上腺素组升高，去甲肾上腺素+多巴酚丁胺组不变 |
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以往感染性休克的研究显示 |
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肾上腺素一过性增加胰岛素用量、乳酸水平和L/P比值 |
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a. 部分原因在于肾上腺素激动β-2受体导致Na-K-ATP酶激活，有氧糖酵解增加 |
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b. 感染性休克、心源性休克及其他病因休克均可观察到 |
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c. 这种一过性高乳酸血症的临床意义尚不明确 |
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d. 肾上腺素治疗休克时影响了乳酸作为判断初始治疗有效性指标的作用 |
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总之，两种治疗方案均改善全身血流动力学，去甲肾上腺素+多巴酚丁胺组心脏做功和代谢指标改善更多 |
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对胃粘膜张力和肾脏功能的影响 |
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肾上腺素通过产热效应增加内脏氧利用和CO2产量，尤其当胃血流没有相应增加，从而导致内脏氧输送和氧耗不匹配 |
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两组动脉压和氧输送/氧耗增加程度相似 |
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肾上腺素组PCO2gap增加 |
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另一假设为肾上腺素减少粘膜血流，因而减少CO2排出，净效应为PCO2gap增加 |
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本研究没有测定胃粘膜血流，无法确认是否存在这一可能 |
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心源性休克时内脏血流与心输出量呈正相关 |
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a. 肾上腺素组心输出量显著增加 |
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b. 肾上腺素组PCO2gap增加更可能与产热效应有关 |
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两组PCO2gap在治疗24h后无差异 |
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a. 与乳酸改变相似 |
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b. 提示存在代谢影响 |
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对肾脏功能的影响 |
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两组尿量均增加，去甲肾上腺素+多巴酚丁胺组效果更明显 |
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两组肌酐水平均下降，组间无差异 |
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小结 |
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去甲肾上腺素+多巴酚丁胺改善胃粘膜灌注（反映内脏灌注的指标）以及肾脏功能指标 |
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肾上腺素可能使内脏灌注恶化 |
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a. 胃粘膜一过性低灌注的临床意义尚不明确 |
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研究的局限性 |
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样本量小 |
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影响对预后的判断 |
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本研究资料有助于今后进行以预后为终点的前瞻随机研究 |
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研究人群限定为非缺血性心源性休克 |
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对于心梗相关的心源性休克患者，血流动力学取决于心肌再灌注的成功率与时机 |
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根据以上结果，我们正在进行一项急性心肌梗死引发心源性休克的前瞻随机双盲研究，试图回答这一问题 |
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肾上腺素组心律失常发生更多 |
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从生理学可以解释这种副作用 |
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但本研究资料尚不足以得出肯定结论 |
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a. 肾上腺素组3例快速心律失常，去甲肾上腺素组为0 |
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结论 |
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严重心功能衰竭/心源性休克治疗时动脉血压的治疗目标难以确定 |
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我们使用动脉压绝对值和器官低灌注指标（如尿量、乳酸水平和（或）肢体低灌注） |
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提高心输出量从而纠正低血压后，器官低灌注（如急性肾功能衰竭）得以逆转 |
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提示全身组织灌注很可能改善 |
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首先应纠正血流减少 |
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应尽早停用儿茶酚胺以利于慢性心衰的治疗 |
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总结 |
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比较肾上腺素与去甲肾上腺素+多巴酚丁胺治疗不伴ACS的心源性休克 |
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两者对全身血流动力学疗效相似 |
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肾上腺素可导致一过性乳酸酸中毒和心率加快，可能增加心律失常，引起胃粘膜灌注不足 |
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此时，去甲肾上腺素+多巴酚丁胺是更可靠和安全的治疗 |
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评论 |
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[注]：本文点评内容仅为作者个人的学术观点，不代表CSCCM及任何学术组织的推荐意见 |
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近年来ICU医生讨论的血管活性药物应用多集中在感染性休克 |
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其实，心源性休克/严重心功能衰竭也是常见的循环功能障碍 |
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对某些患者在某个阶段药物治疗也有一定的作用 |
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事实上，2010 年 New England Journal of Medicine 发表的研究即讨论去甲肾上腺素和多巴胺治疗各种休克的差别 |
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De Backer D, Biston P, Devriendt J, et al. Comparison of dopamine and norepinephrine in the treatment of shock. N Engl J Med 2010; 362: 779-789 |
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相关评论参见 http://www.csccm.org.cn/CSCCM_Research_DopNorInShock.html |
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对于任何病因引发的休克，血流动力学支持治疗的原则存在一定的相似点 |
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采用组织灌注指标评价是否需要进行干预 |
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α-受体激动剂用于维持动脉压 |
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β-受体激动剂用于改善组织血流 |
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具体治疗原则可参见 http://www.csccm.org.cn/CSCCM_Research_Shock_General.html |
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既往感染性休克的多项临床研究对比了肾上腺素与去甲肾上腺素+多巴酚丁胺的疗效 |
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两者对全身血流动力学的影响相似 |
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肾上腺素增加心肌氧耗，影响内脏灌注，使组织灌注恶化 |
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其中包括本文作者的研究结果 |
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Levy B, Bollaert PE, Charpentier C, et al. Comparison of norepinephrine and dobutamine to epinephrine for hemodynamics, lactate metabolism, and gastric tonometric variables in septic shock: A prospective, randomized study. Intensive Care Med 1997; 23: 282-287 |
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作者采用相同的方法学在心源性休克患者重复此项研究，得到相同结论 |
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研究的临床意义 |
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当心源性休克患者采用多巴胺治疗无效或不耐受时，需要选择更强的儿茶酚胺类药物 |
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此时可优先选择去甲肾上腺素+多巴酚丁胺 |
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全身血流动力学效应与肾上腺素相似 |
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改善组织灌注作用优于肾上腺素 |
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可能不易引起快速性心律失常 |
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实际临床经验 |
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多巴酚丁胺难以使用较大剂量，多< 5 μg/kg/min |
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快速性心律失常非常普遍，甚至超过肾上腺素 |
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不确定是否与生产厂家有关（国产 vs. 进口） |
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没有观察到肾上腺素引起的一过性高乳酸血症 |
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（CSCCM原创，转载请注明） |
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