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   有关喂养的循证医学指南对成年危重病患者病死率的影响－分群随机对照研究
      Doig GS, Simpson F, Finfer S, et al. JAMA 2008; 300(23): 2731-2741
介绍及点评：杜斌               
   
Effect of Evidence-Based Feeding Guidelines on Mortality of Critically Ill Adults
A Cluster Randomized Controlled Trial   
（CSCCM原创，转载请注明）
         
  背景
    > 创伤或入住ICU最初24小时内开始早期营养支持，可能使病死率下降8 – 13%
    > ICU之间存在显著差异，符合条件的ICU患者中40%在48小时后未接受胃肠道喂养
    > ICU的多学科特点造成循证医学指南的实施更加困难
         
  试验设计
    > 澳大利亚和新西兰的27个ICU参加
    > 阶段划分
      准备阶段（5周）：
        1. 熟悉入选标准，了解数据收集工具；
        2. 中期进行随机分组，但参加者至准备阶段结束时才获悉随机分组结果（分组隐藏）；
        3. 根据ICU床位数分层后随机分组；
        4. 对干预组ICU的ICU医生及营养师进行2天的指南制定会议，内容对对照组ICU保密；
        5. 要求对照组ICU在研究期间不改变其原有营养治疗方案
      实施和评估阶段（2003年11月3日至2004年5月21日，共20周）
    > 入选标准（入住ICU 24小时内进行筛查）
      预计在ICU住院时间超过2天
    > 排除标准
      已经耐受经口进食
      计划在24小时内恢复经口进食
      接受姑息治疗者
      病情终末期，预计不能存活6小时
      确诊或怀疑脑死亡者
      从其他ICU转入者
    > 指南制定
      符合临床规范指南制定程序(Browman GP, Levine MN, Mohide EA, et al. The practice guidelines development cycle: a conceptual tool for practice guidelines development and implementation. J Clin Oncol 1995; 13(2): 502-512.)
      指南内容(Doig GS, Simpson F. Evidence-based guidelines for nutritional support of the critically ill: results of a binational guideline development conference. Evidence-Based Decision Making Web site. http://www.evidencebased.net/files/EBGforNutSupportofICUpts.pdf. 2005. Accessed August 28, 2007.)
        1. 指南的作者即本研究的主要负责人
        2. 指南涉及危重病患者营养支持的几乎所有方面
    > 指南实施策略（7大类共18项措施）
      确定有影响力的领导者(opinion leader)
        1. 请参研单位医护人员提出有影响力的人选
        2. 对该人选进行有关指南的培训，并提供相关资料
      参研单位的项目启动
        1. 介绍实施指南的可能益处
        2. 一对一回答问题
      细节的解释
        1. 各单位负责人与领导者对不愿意实施指南者进行一对一的讲解
        2. 提供各种文献资料
        3. 以先进典型促进后进
      主动提醒
        1. 营养师每日两次巡视ICU患者
        2. 发现符合入选标准者通知主管医师
      及时听证和反馈
        1. 网上即时查询指南依从性指标
        2. 可与其他ICU进行比较
      被动提醒
        1. 指南放在随手可及处（患者床旁，计算机旁）
      在职培训
        1. 互动讲座介绍指南
    > 主要研究终点
      住院病死率
    > 统计学处理
      本研究统计学方法较为复杂（至少对我而言）
    > 结果
      患者入选情况
   
       
      最初36个ICU中有9个未参加研究：这些ICU所在医院的性质（三级医院比例）、ICU的性质（III级ICU的比例）以及床位数与27家研究单位没有差异
   
       
  主要内容
    > 如果患者不符合排除标准，开始肠道营养，目标是72小时内达到所需热卡的80%以上。若达标，继续增加到100%。若未达标，应用胃肠动力药物和（或）幽门后喂养。若仍失败，则联合应用肠道营养和胃肠外营养
    > 若腹泻严重，首先考虑可能的药物因素，然后是抗生素的副作用（难辨梭状芽孢杆菌），最后考虑更换营养制剂。若仍不缓解，减慢肠道营养输注速度
      患者基本情况
        1. 与对照组相比，治疗组患者因神经系统问题入住ICU的比例较高(p = 0.04)
        2. 其他指标没有差异
   
         
      指南实施的过程评估指标
        1. 指南组接受营养支持患者比例高(94.3% vs. 72.7%, p < 0.001)
        2. 指南组入ICU后24小时内接受喂养比例高(60.8% vs. 37.3%)
        3. 指南组更早接受肠道营养(0.75 vs. 1.37 d)和胃肠外营养(1.04 vs. 1.40 d)
        4. 指南组住ICU期间更多时间接受喂养(8.08 vs. 6.90 d/10个住院日)
        5. 每日给予热卡没有差异
         
      预后指标
        住院病死率没有差异(28.9% vs. 27.4%, p = 0.75)
        ICU病死率没有差异(24.5% vs. 21.5%, p = 0.43)
        平均住院日没有差异(24.2 vs. 24.3 d, p = 0.97)
        ICU住院日没有差异(9.1 vs. 9.9 d, p = 0.42)
       
      器官功能情况
        1. 指南组肾脏功能不全时间短(1.54 vs. 2.12 d/10个住院日)
        2. 肾脏替代治疗时间没有差异(0.75 vs. 0.91 d/10个住院日)
        3. 其他器官功能不全没有差异
         
      多因素分析（因两组患者基本情况不一致）
        1. 住院病死率没有差异
   
   
   
         
    > 讨论
      简单总结
        1. 指南中简单的推荐意见能够很快被参研单位采用
        2. 指南的实施导致营养支持治疗显著改进，但病死率没有改变
        3. 第一项I级分群RCT证实，通过采用多方面行为改变策略，循证医学指南能够影响医疗行为
       
      患者预后
        1. 本研究中对照组营养支持常规，以及指南组营养支持改变程度与既往研究相似
        2. 既往研究中观察到的病死率改善与本研究结果并无不一致之处
               >> 作者在此使用了复杂的统计学概念，非专业人士看懂的机会不大
        3. 指南入选的研究质量不高（9/11项建议仅有II级证据RCT支持，可能高估疗效）
        4. 营养支持治疗的益处可能不如预期
               >> 需要对指南中的各项进行重新评估
         
      肾功能不全
        1. 可能与输注氨基酸改善肾脏缺血有关？需要进一步研究证实
         
      简单的循证医学指南的应用
        1. 指南根据现有循证医学证据，由简单的推荐意见组成，未采纳专家意见
        2. 既往分群RCT评价循证及专家意见的营养指南未能显著改变医疗行为
               >> 可能原因为研究者不同意专家意见
        3. 对于没有循证医学支持的意见，本研究允许各单位按照自身常规进行（如肠道营养初始输注速度）
         
      多学科队伍共同努力改变医疗行为
         
      局限性
        1. 本研究观察到的医疗行为改变不能归因于任何一个单项措施
        2. 采用住院病死率作为研究终点
               >> 患者可能转入其他医院，但本研究中比例不高（分别为2%和4%），因而不影响结果
        3. 对照组可能改善某些标准治疗
               >> Hawthorne效应，即入选研究本身可能使患者得到更多关注，如床旁监测、更多检查、更多随访、更多干预、更好的医疗与护理
               >> 但未发现对照组患者预后在研究期间有很大变化
        4. 20周的时间尚不足以改变行为
               >> 既往研究提示，即使延长时间，营养支持行为也不会有改变
        5. 入选过程较预期更慢，因此未能达到预计样本量（每组693名患者）
               >> 资金限制影响了研究继续进行
               >> 把握度分析表明，现有样本量足以发现8%的病死率改善
  评价
    > 指南的制定需要一定的规范，不是大家随便商量一下就能够做到的。只有遵照一定的规范，才能保证指南的权威性。
      >> 建议指南制定者阅读相关文献(Browman GP, Levine MN, Mohide EA, et al. The practice guidelines development cycle: a conceptual tool for practice guidelines development and implementation. J Clin Oncol 1995; 13(2): 502-512.)
    > 改变医疗行为需要多方面的努力，需要领导者考虑各种措施，而不是简单的要求做到即可。
    > 结果中除主要预后指标外，评价营养支持治疗行为的指标也非常重要。
      >> 只有这样，才能表明预后的改善（如果有改善的话）的确与指南的实施有关
      >> 很多研究发现，指南的实施并不能显著改变医疗行为，从而无法证明预后的改变与指南相关
    > 无论作者如何使用统计学的复杂理论和概念进行辩解，对于我而言，这又是一个阴性结果的研究
    > 有兴趣者可参考作者的有关指南内容
      >> Doig GS, Simpson F. Evidence-based guidelines for nutritional support of the critically ill: results of a binational guideline development conference. Evidence-Based Decision Making Web site. http://www.evidencebased.net/files/EBGforNutSupportofICUpts.pdf. 2005. Accessed August 28, 2007.
    > 建议阅读参考文献Martin CM, Doig GS, Heyland DK, Morrison T, Sibbald WJ. Multicentre, cluster-randomized clinical trial of algorithms for critical-care enteral and parenteral therapy (ACCEPT). CMAJ 2004; 170(2): 197-204.
         
  他人的评价
    > Naomi E. Jones和Daren K. Heyland（同一期杂志发表的述评）
      >> 这些结果有些令人失望。现有指南推荐在24 – 48小时内开始肠道营养，因此将开始肠道营养的平均时间从1.37 d (32.9 hr)缩短到0.75 d (18 hr)，可能不足以影响临床预后。另外，两组开始肠道营养的时间均在推荐时间范围内，即两组中95%的患者入ICU后1.6天接受营养支持。
      >> 作者做出很大努力，以求改善ICU中营养支持的行为。但是，只有在针对工作中的每个困难或障碍采取相应措施后，才能最终改变医疗行为，从而使得适当的营养支持改善患者预后。今后的试验涉及应当进一步加强，致力于纳入困难评估体系，并在ICU的复杂环境中实施干预。
（好像要求过高了。不知道这样的研究如何做。）
         
    > 以下三篇评价摘自 BMJ 的 EvidenceUpdates 网站：建议读者自行登录前瞻，分群随机交叉研究(http://plus.mcmaster.ca/EvidenceUpdates/QuickSearch.aspx?Page=1&ArticleID=24846#Data)
      >> 本研究的局限性在于对照组也采用了当前指南的推荐意见。对照组患者开始喂养的时间远远短于5 – 10年前的数据。这对对照组患者而言是好的，但很难发现治疗的有益作用 。
      >> 有意思的研究，目的是证明ICU中循证营养支持指南的作用，并确定是否能够改善患者预后。遗憾的是，结果是阴性的。其原因很多，但我认为ICU患者的不均一性可能是造成阴性结果的原因。我认为在某些患者如感染性休克患者进行研究，有可能观察到差异。
      >> 这项出色的研究进一步证明，我们仍不了解如果对危重病患者进行适当的营养支持，对这些患者使肠道营养很快达到目标热卡可能并无益处，甚至可能有害。
     
  附录：指南内容
   
         
    指南内容
      B+级
        建议肠道营养替代标准治疗（禁食）
        建议早期胃肠外营养（< 24小时），而非晚期肠道营养（> 24小时）
      B级
        建议早期肠道营养（< 24小时），而非晚期肠道营养（> 24小时）
        建议胃肠外营养，而非标准治疗（静脉输注葡萄糖）
        建议早期肠道营养，而非胃肠外营养
        建议经胃喂养不能耐受时使用幽门后喂养
        建议经胃喂养不能耐受时使用胃肠动力药物
        单独使用肠道营养72小时无法满足治疗目标的80%时（考虑使用幽门后喂养和[或]胃肠动力药物），建议联合使用肠道营养和胃肠外营养
        建议根据方案治疗腹泻
        建议采用不能耐受肠道营养的定义，其中包括胃残余量> 200 ml
      B- 级
        建议胃肠外营养加用谷氨酰胺，以替代标准胃肠外营养
              谷氨酰胺对于某些患者可能有益。究竟对哪些患者有益，需要阅读每项研究的详细内容，并根据情况做出判断
         
（CSCCM原创，转载请注明）    
 
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