介绍及点评：周华 许媛 |
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The Effect of L-alanyl-L-glutamine Dipeptide Supplemented Total
Parenteral Nutrition on Infectious Morbidity and Insulin Sensitivity
in Critically Ill Patients  |
| （CSCCM原创，转载请注明） |
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全文概要 |
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背景 |
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方法 |
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结果 |
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讨论 |
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结论 |
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评论（周华 许媛） |
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背景 |
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谷氨酰胺约占骨骼肌细胞内游离氨基酸的60% |
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脓毒症、创伤、大手术或者其他应激状态，体内谷氨酰胺耗竭，而组织器官对谷氨酰胺的需求增加，导致谷氨酰胺严重缺乏并且影响组织器官功能和预后 |
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一些研究显示添加丙氨酰－谷氨酰胺（Ala-Gln）双肽的肠外营养，可纠正负氮平衡，促进蛋白质合成，改善免疫功能，保护肠道屏障，从而改善预后（患病率、住院天、病死率）。而这些临床效果是通过恢复细胞内谷胱甘肽水平、增强热休克蛋白(HSP-70)表达，调节脂肪酸氧化，降低胰岛素抵抗和高血糖来实现的 |
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应用谷氨酰胺（>0.3g/kg/d）强化的TPN 4天以上，血浆谷氨酰胺浓度、肌肉蛋白合成和氮平衡才显现显著差别 |
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研究目的 |
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评价添加丙氨酰－谷氨酰胺双肽强化的TPN对于各类重症患者的临床应用效果 |
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主要终点指标：与临床预后相关的院内感染等并发症的发生情况 |
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次要终点指标：SOFA评分；高血糖或胰岛素抵抗；ICU病死率、住院病死率和6个月病死率 |
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方法 |
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多中心随机对照双盲研究，西班牙12家ICU |
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患者 |
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入选标准 |
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年龄>18岁 |
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入ICU时APACHE II >12 |
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因肠内营养禁忌或者尝试48小时出现不耐受，并需要5－9天的完全肠外营养 |
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排除标准 |
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营养不良或者肥胖（BMI <18.5 or >40 kg/m2） |
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血流动力学不稳定（持续休克状态，活动性出血未予控制） |
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慢性肾功能衰竭需要透析治疗 |
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急性肾功能衰竭未予透析或者血液滤过治疗（血肌酐≥2.5 mg/dL） |
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肝功能衰竭肝性脑病或门脉高压 |
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其他内分泌异常（氨基酸代谢异常疾病） |
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高脂血症（血浆甘油三酯水平.>正常3倍） |
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持续丙泊酚泵入 >24小时 |
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长期全身糖皮质激素治疗（>0.3 mg/kg/d）而免疫抑制患者 |
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妊娠 |
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因精神异常，患者或家属不理解本研究的性质与范围 |
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预计短期生存 < 2天 |
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根据计算机生成的随机数分配为研究组（Ala-Gln TPN 组）和对照组 |
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能量需求和营养供给 |
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非蛋白质热卡：25 kcal/kg/d |
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蛋白质：0.25 g/kg/d |
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Ala-Gln TPN 组： Ala-Gln双肽 0.5g/kg/d + 复方氨基酸 1.0 g/kg/d |
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对照组：复方氨基酸1.6 g/kg/d |
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脂肪：中长链结构脂肪乳剂 |
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非蛋白质热卡：氮 ＝ 100 : 1 |
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糖 : 脂比 ＝ 64 : 36 |
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胰岛素治疗 |
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血糖 >140mg/dL给予胰岛素治疗，间隔1－4小时根据动脉血糖调整胰岛素用量 |
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高血糖时TPN量的调整 |
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血糖 >200mg/dL，RI >10 IU，连续3小时，TPN减半输注 |
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之后如仍连续3小时上述无改善，停用TPN；直至血糖120－200 mg/dL，可再继续TPN |
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重新开始TPN时，如血糖 >200mg/dL连续3小时（无论RI用量多少），停用TPN |
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结果评价 |
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主要终点指标 |
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治疗4天以上患者院内感染的发生（院内肺炎、尿路感染、中心静脉导管相关性感染） |
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次要终点指标 |
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每日SOFA评分变化（ΔSOFA） |
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住ICU天，住院时间 |
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ICU病死率 |
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6个月住院病死率 |
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结果 |
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共入选132例患者 |
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5例失访（其中3例死亡，2例排除） |
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117例完成4天以上营养支持 |
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人口学资料 |
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入选时两组感染发生无显著性差异 |
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Ala-Gln TPN组患癌症比例高（42% vs 24%，p<0.01） |
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研究期间两组接受等热卡等量蛋白质的营养支持（表1） |
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主要终点指标 |
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Ala-Gln TPN组院内感染发生率明显低于对照组（表3） |
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意向治疗分析（intent-to-treat analysis）显示 |
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Ala-Gln TPN组尿路感染发生率明显低于对照组，2.3 vs. 16.9/1000导尿管日 （RR, 0.6; 95% CI 0.5-0.8; P=0.03） |
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其他院内感染发生率比较，两组无显著差异 |
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前协议分析（Preprotocol analysis）显示 |
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Ala-Gln TPN组院内肺炎（8 vs. 29 例次/1000机械通气日，RR，0.7；95% CI 0.6-0.9; p=0.02） |
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尿路感染（2.4 vs. 17/1000导尿管日，RR，0.6；95% CI 0.5-0.8; p=0.04）的发生几率均明显低于对照组 |
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血糖控制 |
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利用ARMA（1,2）模型分析（均方根误差为24.5），通过前1，2小时血糖测定值，计算胰岛素用量 |
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考虑到营养摄取量不同，分层混合线性分析，Ala-Gln TPN组胰岛素用量明显低于对照组(ß control group - ß Ala-Gln TPN group = -0.54; p<.0001)，意味着维持同样的血糖水平但胰岛素用量可减少54% |
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两组胰岛素用量上未发现存在昼夜节律变化，组间异无差异 |
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次要终点指标 |
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两组SOFA评分和每日SOFA变化相似 |
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住ICU时间、住院时间、住院病死率、6个月病死率均无显著性差异 |
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讨论 |
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研究主要发现 |
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重症患者接受4天以上添加Ala-Gln双肽的TPN，可减少院内肺炎、尿路感染发生，并且得到更好控制血糖的效果 |
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两组基线特征相似，选择偏倚已降至最低，此外研究组癌症患者比例明显高于对照组 |
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由于西班牙药物审理部门限定Aln-Gln双肽应用不能超过9天，因此不能确定所有参研患者血浆谷氨酰胺浓度均能达到正常水平 |
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谷氨酰胺的作用 |
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推荐用于创伤和烧伤的重症患者 |
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临床研究也证实肠外补充谷氨酰胺可改善重症患者预后 |
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两项荟萃分析显示谷氨酰胺可降低院内感染的发生和总的病死率 |
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这些研究由于补充谷氨酰胺途径和剂量不同，研究对象不同，仍存有争议 |
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补充剂量 |
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谷氨酰胺有效剂量是20g/d。有研究认为每日补充谷氨酰胺20－25g时，血浆Gln才能达到正常水平 |
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实验研究显示补充谷氨酰胺可避免其组织耗竭、改善蛋白质合成代谢，恢复谷胱甘肽和热休克蛋白70的水平，由此改善蛋白质代谢和调节免疫功能 |
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曾有研究表明补充谷氨酰胺0.5g/kg/d，可减少外科、胰腺炎和创伤等不同类别重症患者院内感染的发生，也得到了指南的推荐，一项正在进行的大样本研究检验不同剂量谷氨酰胺对于病死率等主要终点指标的影响 |
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此研究依照CDC建议，以每1000导尿管日/或机械通气日的感染发生频次表示，比发生率更具有显著性差异 |
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可能的原因 |
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实施严格血糖控制策略下，研究显示Ala-Gln双肽能够减少胰岛素需求量，更好的控制血糖 |
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而且时间序列分析（ARMA模型）表明该效应不依赖外源性胰岛素的补充而变化 |
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还有实验研究表明谷氨酰胺可缓解脂质过氧化，增加葡萄糖的利用和胰岛素敏感性 |
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本研究结果与以往临床研究相类似，所不同的是此前研究实行没有实施严格血糖控制的营养支持 |
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最近一项研究显示：利用高胰岛素—正葡萄糖钳夹技术测定创伤患者存在的胰岛素抵抗，可通过静脉输注Aln-Gln双肽逆转 |
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结论 |
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添加丙氨酰－谷氨酰胺双肽的完全胃肠外营养，0.5g/kg/d（相当于0.33g谷氨酰胺），可减少院内感染的发生，特别是院内肺炎和尿路感染，防止营养治疗期间高血糖加重，降低对外源性胰岛素的需求量 |
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已有足够证据支持0.5g/kg/d 谷氨酰胺剂量可改善重症患者临床结局 |
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需要进一步研究来确定获得使重症病人最大获益的适合剂量，以及谷氨酰胺对器官衰竭与死亡率的影响 |
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评论 |
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[注]：本文点评内容仅为作者个人的学术观点，不代表CSCCM及任何学术组织的推荐意见 |
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危重病人分解代谢状态下GLn的代谢增强，大量Gln由肌肉组织释放而导致血浆水平降低 |
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许多研究及文献报道阐述了血浆Gln水平降低与危重症死亡率增加明显相关 |
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Gln对危重病程的影响来自于 |
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对器官和细胞的保护作用 |
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对炎症反应的调节作用 |
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对免疫功能的支持作用 |
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改善胰岛素抵抗和高血糖控制 |
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2009年近年发表的危重症应用Gln荟萃分析显示 |
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EN与PN时添加Gln，明显降低病死率(RR 0.75; 95% CI, 0.61–0.93; P= .008)及感染发生率 (RR 0.79; 95% CI,0.68–0.93; P 5 .005) |
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此外添加Gln组ICU住院天缩短2.6天 (95% CI, -4.39 to -0.74; P=.006) |
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亚组分析 |
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较大剂量 (Gln>0.3 g/kg per day) 应用Gln的研究中（n=36）上述效果更为明显 |
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接受肠外营养添加Gln的研究中，死亡风险降低29% (RR 0.71; CI, 0.55–0.92;P =.008) |
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SCCM/ASPEN、ESPEN以及加拿大营养学会等均强烈推荐（A级）肠外营养期间添加谷氨酰胺，并应达到有效药理剂量 (Gln实际用量>0.35–0.5 g/kg per day)，应该成为重症病人肠外营养治疗期间的必要成分 |
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本文价值 |
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是一项较大样本、针对不同类型ICU重症病人的多中心、双盲临床研究，入选病例达到推荐的有效Gln药理剂量 |
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提出Gln有效应用时间应大于4天（但应用多长时间才可能影响预后不清楚） |
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通过建立ARMA数学模型，将其他因素对血糖及血糖波动的影响降至最小，较可靠的探讨了Gln对胰岛素抵抗的改善作用 |
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不足之处 |
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未获得临床预后评估指标的显著改善（如住院与住ICU时间、住院病死率、机械通气时间等常用指标），也不能明确这一结果是否与应用时间不足是否有关 |
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对于不同危重疾病关联的代谢状态下Gln的需要剂量与应用时间仍然是不明确的 |
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（CSCCM原创，转载请注明） |
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