介绍及点评：杜斌 |
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Implementation of Guidelines for Management of Possible Multidrug-resistant Pneumonia in Intensive Care: An Observational, Multicenter Cohort Study  |
| （CSCCM原创，转载请注明） |
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全文概要 |
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概述 |
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方法学 |
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结果 |
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讨论 |
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结论 |
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述评（Ewig S） |
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ICM Comment ( J. Villar ) |
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评论（杜斌） |
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概述 |
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医院获得性肺炎是最常见的医院获得性感染之一 |
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罹患率及病死率很高，住院日延长 |
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部分原因与抗生素耐药导致的有效抗生素使用延误相关 |
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推荐应用广谱抗生素立即针对HAP进行经验性治疗 |
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根据培养结果调整初始抗生素治疗策略不能降低病死率 |
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ATS 和 IDSA 于 2005年更新了 HAP治疗指南 |
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根据患者是否具有多重耐药菌感染的已知危险因素选择经验性抗生素 |
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多重耐药菌感染危险因素（包括迟发性VAP / HAP / HCAP） |
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• 既往90天内住院2天或2天以上 |
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• 居住在养护院（nursing home）或其他长期护理机构 |
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• 长期接受透析、家庭输液或家庭伤口护理等治疗 |
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• 家属罹患多重耐药菌感染或居住在抗生素耐药高发地区 |
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• 近期接受全身抗生素治疗 |
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• 罹患免疫抑制疾病或接受免疫抑制治疗 |
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对于具有危险因素的患者，推荐经验性抗生素治疗 |
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抗假单胞菌头孢菌素 |
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碳青霉烯 |
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β-内酰胺 / β-内酰胺酶抑制剂 |
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氨基糖甙或抗假单胞菌氟喹诺酮 |
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利奈唑烷或万古霉素 |
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建议制定初始经验性抗生素治疗方案以提高治疗充分性 |
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建议根据当地药敏情况选择抗生素 |
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ATS 和 IDSA 认识到验证上述指南的必要性 |
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我们成立了 Improving Medicine through Pathway Assessment of Critical Therapy in Hospital-Acquired Pneumonia ( IMPACT-HAP ) 协作组 |
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目的在于评价指南依从性与多重耐药肺炎患者预后的相关性 |
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方法学 |
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患者 |
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IMPACT-HAP是一项多中心研究 |
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美国的4家医学中心参加 |
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入选标准 |
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CXR新发浸润影或原有浸润影加重，以及至少下列2种临床表现 |
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• 新发咳嗽咯痰或咳嗽咯痰加重 |
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• 发热 |
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• 低体温 |
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• 白细胞增多 |
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• 白细胞左移 |
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• 白细胞缺乏 |
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• 肺功能恶化 |
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排除标准 |
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不满足ATS-IDSA多重耐药菌感染危险因素的判断标准 |
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确诊HAP时已得到微生物学资料，因此应当进行针对性治疗而非经验性治疗 |
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诊断肺炎14天内失访 |
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步骤 |
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根据ATS-IDSA指南制定共识诊疗方案 |
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根据各医院具体情况推荐抗生素（包括经验性治疗及降阶梯治疗） |
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2006年5月起将上述诊疗方案分发给各个医院的医生、护士、临床药师和呼吸治疗师 |
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袖珍卡片/招贴画/月总结/标准化讲座/个人交流 |
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研究时间：2006年2月1日至2007年7月31日 |
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前瞻性观察经过宣教后指南依从性的改变，以及依从性改善后患者预后 |
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收集资料 |
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人口统计学，合并症，多重耐药菌感染危险因素，诊断肺炎前医疗状况 |
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• 合并症包括 |
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Ø 恶性肿瘤，除皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌以外的其他肿瘤 |
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Ø 终末期肺病，慢性阻塞性肺疾病伴FEV1 <预计值的30%或依赖家庭氧疗 |
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Ø 心脏疾病，包括EF < 20%的心肌病或心功能III或IV级 |
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Ø 终末期肾病 |
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Ø 肝硬化或腹水 |
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• 免疫功能抑制：皮质激素（相当于强的松至少10 mg/d x 7 d）或其他免疫调节治疗，或既往3个月内放疗或化疗 |
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诊断肺炎时资料：包括严重全身性感染，APACHE II评分，临床肺部感染评分（CPIS） |
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诊断肺炎后14天和28天存活状况，住院日和机械通气时间 |
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微生物学检查 |
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气管吸取物的半定量培养 |
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支气管肺泡灌洗液的半定量或定量培养 |
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每个培养结果均经过各医院研究协调人和主要研究者判定为致病菌或定植菌 |
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经验性抗生素治疗 |
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依从指南：诊断肺炎1天内，经验性抗生素治疗包括以下 |
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• 一种抗假单胞菌头孢菌素/碳青霉烯/ β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂，和 |
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• 一种氨基糖甙或抗假单胞菌氟喹诺酮，和 |
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Ø 耐碳青霉烯不动杆菌属较高的ICU也可使用粘菌素（colistin） |
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• 利奈唑烷或万古霉素 |
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不依从指南：未能满足上述标准。根据原因可分为： |
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• 没有使用第一种抗革兰阴性菌药物（抗假单胞菌β-内酰胺/头孢菌素/碳青霉烯） |
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• 没有使用第二种抗革兰阴性菌药物（氨基糖甙/氟喹诺酮/粘菌素） |
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• 没有经验性治疗MRSA |
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根据指南将患者分为HCAP/HAP/VAP |
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初始抗生素正确：致病菌对至少一种使用的抗生素敏感 |
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肾功能不全根据RIFLE标准分类 |
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统计分析 |
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样常规卡方检验（Fisher精确检验）和t检验（秩和检验） |
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依从指南的经验性抗生素治疗倾向性模型─多因素logistic回归（这部分的意义见 评论 部分） |
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可能预测因素包括：多重耐药菌感染的所有危险因素；合并症；肺炎前住院日、入住ICU及机械通气治疗；疾病严重程度（如APACHE II/CPIS/严重全身性感染）；发生肺炎与IMPACT-HAP宣教计划开始的时间关系 |
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• Forward stepping |
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• p < 0.20 |
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评价比例风险模型中各个危险因素与依从指南抗生素治疗的关系，及其相互作用 |
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根据各个危险因素进行亚组分析（单因素模型），比较死亡风险比 |
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根据上述预测模型，对每位患者计算非治疗危险（treatment-independent risk term），并据此建立28天存活率的比例风险模型
（这部分的意义见 评论 部分） |
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回归模型仅纳入非治疗因素（综合变量）及经验性抗生素治疗 |
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非治疗因素（综合变量）即倾向性评分，综合以下指标 |
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• 接受依从指南的经验性抗生素治疗的影响因素 |
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• 死亡风险的影响因素 |
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进一步的比例风险模型分析（这部分的意义见 评论 部分） |
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所有患者/革兰阴性菌感染/革兰阳性菌感染/假单胞菌属感染/MRSA感染/多重致病菌感染/培养阴性 |
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纳入参数：初始治疗，非治疗因素 |
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赞助方角色 |
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参与研究设计、数据分析和论文修改 |
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结果 |
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IMPACT-HAP 数据库共有 413 名肺炎患者 |
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303名具有多重耐药菌感染的危险因素，因此入选此项研究（图1） |
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• 多数患者接受机械通气 |
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指南依从性 |
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129名患者接受依从指南的经验性抗生素治疗，174名患者接受不依从指南的经验性抗生素治疗 |
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没有使用第二种革兰阴性菌抗生素（n = 154） |
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没有使用第一种革兰阴性菌抗生素（n = 24） |
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没有使用MRSA抗生素（n = 24） |
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随IMPACT-HAP宣教的进行 |
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经验性抗生素治疗指南的依从性也逐渐增加 |
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• 从33% (33/100)增加到47% (96/203, p = 0.019) |
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病死率无差异 |
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• 24% (24/100) vs. 27% (55/203, p = 0.46) |
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依从组与非依从组相比（表1） |
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肺炎诊断前合并症及住院日相似 |
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诊断肺炎时更多患者符合严重全身性感染(p = 0.0012)，APACHE II评分更高(p = 0.048) |
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微生物学检查 |
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295 (97%)名患者有微生物学检查结果 |
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225名 (76%) 为阳性（表2） |
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两组患者经验性抗生素正确率无差异 |
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81% (79/97) vs. 85% (109/128), p = 0.47 |
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各种致病菌的罹患率、经验性抗生素治疗正确率及病死率见表2 |
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超过80%的患者应用抗生素前留取血培养 |
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26名患者诊断肺炎前1天至诊断后1天血培养分离到致病菌 |
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血培养结果与疾病严重程度和指南依从性的关系见表3 |
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指南依从组铜绿假单胞菌感染比例更高 (26% vs. 10%, p = 0.0003) |
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两组患者经验性抗生素治疗正确率无差异 (p = 0.68)（表2） |
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影响指南依从性的因素（表4） |
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与依从性正相关：肺炎前ICU住院日，肺炎前抗生素治疗，宣教开始后发生肺炎，严重全身性感染和年龄 |
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与依从性负相关：终末期肝病 |
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患者预后 |
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指南依从组28天病死率更高 (34% [44/129] vs. 20% [35/174])，14天失访比例相似(5/129 vs. 7/174) |
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Kaplan-Meier生存曲线估计，指南依从组28天存活率更低 (65% vs. 79%, p = 0.0042) |
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对可能影响病死率或指南依从性的关键因素进行亚组分析，未发现存活率存在差异（图2） |
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死亡的危险因素 |
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仅纳入非治疗因素的28天病死率比例风险模型 |
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根据APACHE II评分、恶性肿瘤、血管疾病、严重全身性感染、肺炎前ICU住院日及住院时间≥ 5天的回归系数，综合成为一个独立指标，即非治疗危险因素 |
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不包括依从指南经验性治疗的倾向性 |
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纳入治疗因素及非治疗因素的比例风险模型 |
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采用依从ATS-IDSA指南的经验性抗生素治疗是死亡的独立危险因素 (HR 1.56, 95%CI 1.00-2.44, p = 0.0498) |
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非治疗危险因素HR 0.97 |
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针对各种致病菌亚组进行分析，指南依从组预后均不优于指南非依从组（图3） |
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临床依从组的特点 |
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指南依从性与诊断肺炎后机械通气时间、ICU住院日和总住院日无相关性（表5） |
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除外诊断肺炎14天内死亡病例不改变上述结果 |
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死亡患者对医疗资源的需求少 |
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符合VAP诊断标准的患者 |
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APACHE II评分较高(19±7 vs. 22±8, p = 0.015) |
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CPIS评分及严重全身性感染比例无差异 |
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28天存活率相似(75% vs. 71%, p > 0.5) |
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比例风险模型仍显示依从指南是死亡的危险因素 |
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未发现VAP与指南依从性存在相关作用 |
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假单胞菌属感染者更多接受指南依从治疗 |
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诊断前住院日更长，但疾病严重程度相似（表6） |
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指南依从组APACHE II评分更高 (22±8 vs. 18±6, p = 0.057) |
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针对假单胞菌感染者的比例风险模型仍未发现依从指南的益处 (HR 2.4, 95%CI 0.7-8.4)（图3） |
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54名患者接受针对性抗生素治疗（图1） |
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45名最初分离到致病菌，28天存活率83%（略高于经验性抗生素治疗组） |
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抗生素正确率43/45 |
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没有1例患者的抗生素治疗符合指南对于经验性抗生素的要求 |
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现行指南推荐的抗生素可能具有肾毒性 |
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诊断肺炎时无需肾脏替代治疗的268名患者有动态肌酐监测 |
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粘菌素或氨基糖甙伴肾脏功能恶化（表7） |
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万古霉素无相关性 |
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RIFLE分级与28天存活率相关 |
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无AKI组76% vs. 危险组73% vs. 损伤组63% vs. 衰竭组61% (p = 0.038) |
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讨论 |
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本队列研究显示，ATS-IDSA指南依从性与病死率升高相关 |
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目前有关多重耐药菌肺炎患者治疗指南推荐立即应用广谱抗生素治疗 |
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延误有效抗生素治疗增加病死率 |
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ATS-IDSA指南推荐最初联合应用抗生素 |
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广谱抗生素以保证至少有一种抗生素对可能致病菌有效 |
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两种抗生素覆盖革兰阴性菌 |
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• 没有高级别证据支持 |
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指南有关联合抗生素治疗的推荐意见 |
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参考有关全身性感染的meta分析结果 |
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与β-内酰胺单药治疗相比，联合应用β-内酰胺和氨基糖甙 |
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• 临床失败率高 |
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• 假单胞菌感染者临床预后不改善 |
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• 不能预防耐药发生 |
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• 肾毒性增加 |
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另一项随机临床试验和两项meta分析显示，对于VAP的经验性治疗，单药治疗与联合用药同样有效 |
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我们的研究结果符合临床经验 |
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多数病例最初并未使用两种抗生素覆盖革兰阴性菌 |
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IMPACT-HAP宣教鼓励对于多重耐药菌高危患者应用两种药物 |
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倾向于使用更多抗生素或依从ATS-IDSA指南的临床情况 |
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合并症 |
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诊断肺炎前住院时间长 |
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严重全身性感染 |
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疾病严重 |
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两组患者基础情况和疾病严重程度的差异较小 |
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对上述差异进行校正后，依从指南组存活率降低 |
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ATS-IDSA指南建议降阶梯治疗 |
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应根据临床疗效及微生物学资料进行 |
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降阶梯治疗的目的在于限制耐药性产生 |
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早期停用经验性抗生素治疗的临床试验或鼓励早期停用的策略均未发现病死率降低 |
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需要结合临床判断，因此难以评估依从性 |
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本研究发现 |
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对于没有明确不动杆菌或假单胞菌感染患者，超过50%在第3天停用第二种针对革兰阴性菌的抗生素，超过75%在第5天停用 |
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没有MRSA感染患者，48%在第3天停用万古霉素或利奈唑烷 |
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指南依从组病死率增加的原因可能为抗生素的毒副作用 |
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使用粘菌素和氨基糖甙可使肾功能急剧恶化 |
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氨基糖甙、粘菌素和氟喹诺酮均有神经毒性 |
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氨基糖甙还可引起危重病多发神经病变和肌病 |
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喹诺酮诱发QT间期延长可导致致死性室性心律失常 |
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本研究的局限性 |
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IMPACT-HAP是临床观察而非有关治疗策略的随机临床试验 |
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IMPACT-HAP并不强制改变处方行为 |
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医生可根据临床病情和疾病严重程度个体化处方经验性抗生素 |
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• 对严重全身性感染或APACHE II评分较高者应用更多抗生素 |
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Ø 更符合指南要求 |
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Ø 上述差异虽有统计学意义，但临床意义有限（如APACHE II评分仅相差1分，即病死率相差2-5%） |
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• 即使对疾病严重程度进行校正后，指南依从组预后仍不优于非依从组 |
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IMPACT-HAP仅入选ICU患者（多数接受机械通气） |
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结果不能推广到普通病房的HAP/HCAP |
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数据库无法收集影响处方习惯和病死率的所有因素 |
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APACHE II评分虽有低血压评分，但多数ICU患者已经应用升压药物，而APACHE II评分未考虑这一治疗 |
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未收集有关感染性休克的资料 |
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• 收集诊断肺炎24小时内低血压或高乳酸血症 |
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Ø 可能继发于感染性休克 |
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Ø 高乳酸血症并不常见 |
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Ø 对于短时间低血压（继发于药物诱导、镇痛和镇静），输液或等待即可能纠正 |
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• 根据上述资料判断是否存在感染性休克非常慎重 |
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Ø 其他此类研究则不然 |
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• 非治疗因素中加入低血压或高乳酸血症并不改变研究结果 |
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Ø 符合指南的经验性抗生素治疗HR 1.55 |
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对于数据的其他分析方法并不改变结果 |
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• 指南依从组HR 1.93 |
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Ø 纳入所有非治疗因素、是否满足VAP标准、致病菌种类、医院、休克及经验性治疗 |
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• 其他未考虑的因素可能不足以掩盖指南依从性治疗的益处 |
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• 解决这一问题的唯一方法是随机对照临床试验 |
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指南将免疫抑制疾病或治疗作为多重耐药菌感染的危险因素 |
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但并非针对严重免疫功能抑制患者 |
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HIV感染 |
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血液系统恶性肿瘤 |
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化疗诱发中性粒细胞缺乏 |
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器官移植 |
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很多情况下，这种危险因素仅是判断和程度的问题 |
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指南未提及在应用皮质激素者的适用性即反映这一难度 |
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本研究入选92名免疫抑制患者 |
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10名AIDS患者（白细胞计数正常），19名化疗患者（仅2名白细胞计数< 2000/μL），8名放疗患者（白细胞计数正常[3600-11100/μL]）和55名激素治疗患者 |
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除外这些患者后，指南依从治疗与死亡的相关性更强 |
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除外这些患者后重新构成非治疗危险因素，比例风险模型显示指南依从治疗HR 1.88 (p = 0.026) |
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• 略高于全体患者 (HR 1.56) |
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总结 |
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研究发现，对于ICU中多重耐药菌感染的高危患者，采用依从指南经验性治疗与病死率增加相关 |
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建议在普遍应用前对修订后的ATS-IDSA指南重新进行评估 |
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前瞻性行为改进计划的研究结果无法解释这一发现 |
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建议对联合应用针对MRSA抗生素+一种抗革兰阴性菌抗生素与两种抗革兰阴性菌抗生素的疗效进行比较 |
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非依从的最常见原因是没有使用第二种革兰阴性菌抗生素 |
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述评 |
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医院获得性肺炎：降阶梯治疗才是关键 |
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Nosocomial Pneumonia: De-escalation Is What Matters |
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Ewig S. Lancet 2011; Published online January 20, 2011 |
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对于ATS有关成人HAP/VAP/HCAP的治疗指南的评价 |
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可能是全世界医生治疗医院获得性肺炎的最权威文件之一 |
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由经验丰富的临床科学家提出复杂问题 |
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对现有资料进行解读 |
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制定了有价值的推荐意见 |
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推荐的抗生素治疗主要为专家意见而非循证医学结论 |
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本研究对指南提出了最严峻的挑战 |
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MDR高危患者依从指南治疗病死率增加 |
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作者建议在完成随机临床试验前停止实施指南 |
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根据指南，MDR高危患者应当接受3种抗生素治疗 |
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两种抗生素覆盖革兰阴性菌 |
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一种抗生素针对MRSA |
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本研究发现，指南依从组28天病死率更高(35% vs. 21%)（即使对疾病严重程度进行校正）。可能原因： |
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应用三种抗生素目的在于确保至少一种抗生素对MDR有效 |
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以避免初始不充分治疗导致病死率升高 |
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比较两组MDR致病菌的抗生素正确率非常重要 |
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• 指南依从组81% vs.指南非依从组85% |
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Ø 未发现指南依从组抗生素正确率更高 |
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• 非依从组对MDR MSSA、革兰阴性肠道菌及铜绿假单胞菌覆盖率为100% |
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• 指南依从组对其他MDR致病菌抗生素正确率较低(59% vs. 94%) |
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Ø 作者对此发现未予评论 |
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MRSA和假单胞菌属感染者，指南依从组病死率显著高于非依从组 |
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• 仅不动杆菌属和克雷白菌属结果相反 |
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• 指南依从组其他致病菌感染者及培养阴性者病死率增加近一倍 |
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• 病死率的差异可能与MSSA/MRSA/革兰阴性肠道菌/铜绿假单胞菌无关，而与其他致病菌或未发现致病菌有关 |
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Ø 作者仍未加评论 |
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抗生素治疗时机的差别 |
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感染性休克应在诊断1小时内应用抗生素 |
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本研究未评价治疗开始的时间 |
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三种抗生素治疗的毒副作用 |
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肾毒性见于氨基糖甙、粘菌素、抗MRSA药物、喹诺酮 |
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• 肾功能衰竭是ICU死亡的独立危险因素 |
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Ø 48小时内血清肌酐升高≥ 0.3 mg/dL即有预后价值 |
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• 本研究结果显示 |
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Ø 应用氨基糖甙和粘菌素者肾功能恶化危险增加 |
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Ø RIFLE分级与存活率相关 |
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Ø 但肾功能损害和衰竭的患者数较少，不足以影响预后 |
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上述分析无法解释指南依从组病死率升高 |
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需要对研究方法进行分析 |
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方法学问题 |
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是否真正对死亡危险进行了校正 |
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APACHE II作为分层标准的有效性未经证实 |
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并发症仅包括肿瘤和终末期肺、心脏、肾和肝病，但没有考虑晚期但非终末期疾病的预后价值 |
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感染性休克和功能状态均未进行系统评估 |
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没有按照标准进行微生物学检查标准 |
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对抗生素治疗充分性的分析可能产生偏倚 |
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对依从性进行分类时没有考虑降阶梯治疗可能是最严重的问题 |
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作者介绍 |
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• 对于没有明确不动杆菌或假单胞菌感染患者，超过50%在第3天停用第二种针对革兰阴性菌的抗生素，超过75%在第5天停用 |
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• 没有MRSA感染患者，48%在第3天停用万古霉素或利奈唑烷 |
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严格意义上讲，说明25-50%的依从组患者其实并未依从指南 |
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• 认识到这一错误分类非常重要 |
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Ø MDR感染高危患者应用三种经验性抗生素 |
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Ø 根据微生物学检查结果进行降阶梯治疗 |
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本研究结果 |
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并未提供令人信服的证据，显示MDR致病菌、抗生素治疗、抗生素治疗正确率、根据临床预后评价疗效（根据疾病严重程度与合并症进行校正），以及治疗相关副作用与预后的联系 |
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推荐的三种抗生素联合治疗并不一定正确 |
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对感染性休克、铜绿假单胞菌血症和VAP患者初始两种抗生素治疗可能更为恰当 |
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• 可以根据培养和药敏结果降阶梯（单药治疗） |
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抗生素联合治疗能够提高经验性抗生素治疗的充分性 |
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• 尤其在产ESBL或AmpC肠杆菌和铜绿假单胞菌感染时 |
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针对血流动力学稳定的革兰阴性肠杆菌应用两种抗生素的优点并未得到证实 |
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• β-内酰胺和氨基糖甙联合治疗预后更差 |
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Ø 药物剂量不足 |
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常规经验性覆盖MRSA的必要性存在疑问 |
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• 血流动力学稳定者并不必要 |
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三种抗生素联合治疗的缺点 |
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• 不能适应各地MDR的差异 |
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• 没有考虑老年及合并症患者治疗要求 |
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• 现有资料并不支持上述策略适用于HCAP |
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Ø 说明很多患者接受过度治疗 |
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对于抗生素联合治疗的进一步考虑 |
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如果怀疑MRSA感染，应当进行两种或三种抗生素联合治疗 |
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感染性休克 |
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严重全身性感染 |
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血流动力学稳定的HAP患者是否均需要如此广谱抗生素覆盖尚存在疑问 |
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降阶梯治疗是必要的 |
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• 减少选择压力 |
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• 避免器官损害 |
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• 节约医疗费用 |
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降阶梯治疗是关键所在 |
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不依从ATS指南 |
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• 不应理解为“少于三种抗生素治疗” |
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• 应当理解为“没有根据远期预后及其他危险进行广谱抗生素覆盖，且未根据培养和药敏结果进行降阶梯治疗” |
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ICM Comment |
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J. Villar |
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我发现这是一篇非常奇怪的文章，很难完全理解。而我其实并不喜欢我能够理解的内容 |
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研究目的在于对ATS和IDSA治疗多重耐药菌感染高危患者的治疗指南提出质疑。在我看来，研究结果表明，不加思考地遵循指南可能是危险的，尤其当仅仅遵从部分指南时 |
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作者“制定了一个符合ATS-IDSA指南的诊疗共识”，以治疗ICU中高危肺炎患者。这包括“可能时进行降阶梯治疗”（最终依从性仅为50%，见下） |
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根据研究目的，作者从原始数据库的413名患者中排除了110名患者，包括54名“接受针对性抗生素治疗”的患者以及41名“无多重耐药菌感染危险”的患者。结果显示，前者预后极佳（28天存活率83%），真是意外，真是意外！ |
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本文针对303名“可分析”的患者进行结果分析。97名患者为“指南依从”组，其中79名(81%)经验性抗生素有效。而128名接受“非依从性治疗”的患者中109名(85%)经验性抗生素治疗有效，即后者经验性抗生素治疗覆盖率更高。作者报告“指南依从”组病死率更高 |
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在303名患者中，得到培养结果后仅50%对抗生素进行了相应调整；换言之，如果没有分离到MRSA，针对MRSA的抗生素仍然持续应用很长时间。一旦得到培养结果，应据此对抗生素进行降阶梯和相应调整，这是抗生素治疗的重要组成部分，特别是将广谱抗生素用于初始治疗时。对我而言，如果做不到这些意味着“极差”的医疗，不相信常识，也不考虑个人的临床判断 |
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“非依从”组初始经验性抗生素治疗覆盖率更高，对我而言这表示允许并且应当进行一定的临床判断。这还意味着盲目遵循指南（所谓指南依从）事实上是危险的，尤其当临床疗效不佳或有新的临床或实验室证据时，不能根据个人的临床判断对治疗进行相应调整。总之，研究结果几乎不能推广到我的临床实践中，换言之我（也希望我的科室）不会这样行医 |
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这篇文章的述评强调了抗生素的降阶梯治疗，但是同一期Lancet Infectious Diseases中Victor Yu题为“医院获得性肺炎及医疗相关肺炎指南：易犯的错误，意想不到的错误，致命的错误”的文章更值得一读。最后，必须说明这项研究由药厂赞助，部分作者是药厂雇员 |
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评价 |
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[注]：本文点评内容仅为作者个人的学术观点，不代表CSCCM及任何学术组织的推荐意见 |
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我们生活在“临床指南盛行”的时代 |
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多个国家多个学科的学术组织针对多种疾病制定了临床指南 |
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指南制定后其实施情况并不理想 |
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甚至鲜有研究（尤其在国内） |
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• MOSAICS研究结果显示，国内近50家ICU的189名严重全身性感染/感染性休克患者，
全身性感染集束化复苏治疗措施的依从性8.5%，集束化治疗措施的依从性2.6%，住院病死率44.4% |
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更为重要的是，相关指南极少经过临床试验的验证 |
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营养支持指南不能改善危重病患者病死率（参见 http://www.csccm.org.cn/CSCCM_Research_FeedingGuidelines.html） |
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业界热议的感染性休克治疗指南并未经过临床研究证实（参见http://www.csccm.org.cn/CSCCM_Topic_GlucoseControl.html） |
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本研究结果对业界评价甚高的HAP指南提出了挑战 |
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依从指南的经验性抗生素治疗病死率反而增加 |
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采用多种统计学回归模型，试图证实各种危险因素均不影响研究结果 |
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本研究方法学需要说明之处 |
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由于是临床观察，无法随机分组，因此难以保证指南依从组和非依从组患者基础情况的可比性 |
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事实上，表1显示两组患者基础情况存在显著差异 |
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• 指南依从组诊断肺炎时病情更重 |
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Ø 更多患者符合严重全身性感染 (p = 0.0012) |
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Ø APACHE II评分更高 (p = 0.048) |
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得到的结果显示，指南依从组病死率更高 |
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• 既可能因病情更严重，所以病死率更高 |
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• 也可能因其他原因（如依从指南），所以导致病死率增加 |
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为说明指南依从组病死率增加是其他原因的后果，需要进行统计学处理 |
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这也是此类研究的共同特点，即无一例外需要对可能的混杂因素进行校正，以说明指南依从组病死率更高，原因不仅在于疾病更重，而且还有其他因素的影响 |
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进行校正的方法各种各样 |
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• 多因素回归分析方法最为常用 |
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Ø 如logistic回归，cox比例风险回归等 |
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• 目的在于说明，在考虑到其他影响预后的因素（如疾病严重程度）外，依从指南依然是死亡的独立危险因素 |
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Ø 这样才能间接证明依从指南可能导致病死率增加 |
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作者采用比例风险回归模型对疾病严重程度的差异进行校正 |
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• 具体进行校正时，可以将所有可能的影响因素都带入回归模型 |
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Ø 本研究可能包括至少6个自变量（APACHE II、严重全身性感染、既往抗生素治疗、是否在宣教开始后、既往ICU住院日以及终末期肝病史等多个因素） |
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Ø 如此带入回归模型的自变量可能过多 |
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• 多因素回归分析（包括logisitic回归和Cox回归）时对自变量数目和样本量的要求 |
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Ø N = 10 x k / p，其中N为样本量，k是带入回归模型的因变量数目，p是因变量阳性或阴性结果的百分比（取数值小者） |
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Ø 说明见 http://www.medcalc.org/manual/cox_proportional_hazards.php |
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Ø 参考文献 |
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Peduzzi P, Concato J, Feinstein AR, Holford TR. Importance of events per independent variable in proportional hazards regression analysis. II. Accuracy and precision of regression estimates. Journal of Clinical Epidemiology 1995; 48: 1503-1510
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Ø 本研究样本量N = 303，总体病死率p = (44+35)/303 = 0.26，据此计算k = 7~8，即回归模型中最多带入7~8个自变量 |
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Ø 这可能是作者将除经验性抗生素外影响预后（或指南依从性）的其他因素组合成为一个综合变量的原因，即减少自变量数目 |
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作者采用多种分组方法，对不同亚组患者分别评价依从指南的经验性抗生素治疗对预后的影响（见图2和3） |
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目的在于说明研究结果在不同人群的一致性 |
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• 间接反映了结果的可靠性 |
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如果在不同亚组得到的病死率结果不一致或相反
（即部分亚组分析发现依从指南组病死率高，而部分亚组分析发现依从指南组病死率低） |
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• 提示该发现可能是小概率事件 |
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指南依从组病死率升高的原因何在? |
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Ewig的述评过于晦涩，不易理解，部分意见吹毛求疵 |
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真正原因并不清楚 |
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两组患者基本情况相似（除APACHE II评分，严重全身性感染外） |
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两组患者经验性抗生素治疗正确率无差异 |
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指南依从组应用氨基糖甙/粘菌素比例更高，肾毒性更高？ |
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• 没有数据比较两组肾毒性的差异 |
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• 根据不依从指南的原因分析，可见非依从组没有应用氨基糖甙或粘菌素，因此推论不依从组肾毒性比例不高 |
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• 但肾毒性或其他副作用是否病死率升高的原因 |
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Ø 没有死亡原因分析 |
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Ø 即便加入死亡原因分析，相信肾功能衰竭并非直接死亡原因，
且判断导致死亡的直接和间接因素也会增加混杂因素和不确定性 |
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其他没有认识到的预后影响因素的作用？ |
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本研究最为明确的结果 |
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指南依从组和非依从组经验性抗生素正确率并无差异，后者甚至更高 |
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判断依从与否的标准不准确? |
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判断正确与否的标准不准确（根据方法学，采用公认的判断标准） |
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指南并无用处？ |
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最为重要的批评意见：是否将依从指南理解为三种抗生素联合治疗，即两种抗生素针对革兰阴性菌，一种抗生素针对MRSA |
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显然，对于指南如此机械性的解读（或许这就是指南的原意所在？）并不正确 |
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应当更多考虑地域因素及个体差异是公认的正确意见 |
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但过于强调治疗的个体化是否意味着对指南价值的否定？ |
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Ewig对于降阶梯治疗的指责并非解读结果的关键 |
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经验性抗生素治疗正确率很高 |
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降阶梯治疗的目的不是提高抗生素治疗正确率，而是减少耐药发生 |
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因此，如果没有正确进行降阶梯治疗，其后果充其量是耐药更多，而不应当是病死率增加 |
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仍然是充分（正确）的抗生素治疗 |
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仍需指出的是，本研究是临床观察而非前瞻干预试验 |
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仅提出假设而不是验证假设 |
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前瞻随机对照试验存在方法学的困难 |
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分群随机研究（cluster randomized clinical trial）是可供选择的试验设计 |
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• 需确保指南组和非指南组的指南依从率存在显著差异 |
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更为重要的考虑是，指南并非圣经，不是 must do，因为指南可能是错误的 |
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（CSCCM原创，转载请注明） |
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