介绍及点评：彭劲民 杜斌 |
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Diagnostic Strategy For Hematology And Oncology Patients With Acute Respiratory Failure: Randomized Controlled Trial  |
| （CSCCM原创，转载请注明） |
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全文概要 |
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背景 |
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方法 |
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结果 |
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讨论 |
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结论 |
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评论（彭劲民、杜斌） |
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背景 |
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恶性肿瘤患者的总生存率和无病生存率有显著提高 |
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积极的治疗策略：大剂量化疗、干细胞移植、靶向治疗 |
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问题：危及生命的药物毒副作用及感染并发症增加 |
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急性呼吸衰竭（ARF）是恶性肿瘤患者入 ICU 的主要原因 |
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病死率高达 50% |
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插管患者或 ARF 病因不明确者病死率更高 |
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纤维支气管镜及支气管肺泡灌洗（FO-BAL） |
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重要性：ARF 病因学诊断基础 |
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问题： |
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可能会加重低氧，导致气管插管 |
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经早期 FO-BAL 明确病因的患者不到 50% |
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无创检查发展迅速 |
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痰、诱导痰、鼻咽吸取物、血清、尿液 |
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FO-BAL 的风险/收益比有必要重新评价 |
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研究目的 |
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无创检查和早期 FO-BAL 在血液病或实体肿瘤患者 ARF 病因诊断的比较 |
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方法 |
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场所和研究人群 |
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法国 16 个 ICU |
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2005 年 9 月 至 2007 年 10 月连续收治的因 ARF 入 ICU 的肿瘤患者 |
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ARF（满足以下 2 条标准）： |
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自然状态下 SaO2 < 90% 或 PaO2 < 60 mmHg |
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严重呼吸困难（满足 3 条中的 1 条）： |
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• 静息时无法说出完整语句 |
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• RR ≥ 30 bpm |
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• 呼吸困难的体征 |
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排除标准 |
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FO-BAL 禁忌（昏迷、休克、文丘里面罩吸氧时 SaO2 < 90%） |
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心源性肺水肿 |
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已知原因的 ARF |
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已气管插管机械通气 |
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已决定采取限制治疗 |
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孕妇及哺乳期患者 |
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已参加其它干预研究者 |
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随机化及分组 |
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计算机产生随机号 |
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中心分层随机化 |
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区组大小：6 |
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随机分为 2 组 |
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有创组：入 ICU 24 小时内除完成无创检查外还行 FO-BAL |
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无创组：入 ICU 24 小时内未插管患者只行无创检查 |
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非盲法 |
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数据收集 |
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入 ICU 至诊断 ARF 病因的时间 |
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Charlson-Deyo 评分 |
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Logistic organ Dysfunction ( LODS ) 评分 |
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每日病原微生物学监测 |
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每日记录器官功能衰竭情况 |
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气管插管时间 |
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无创通气时间 |
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ICU 住院时间 |
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总住院时间 |
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干预 |
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10 项无创检查：两组均需在入 ICU 当日进行 |
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检查结果解释的相关规定 |
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• 仅 PCR 阳性不能确诊卡氏肺囊虫肺炎 |
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• BAL 液或痰培养曲霉菌阳性需同时具有曲霉菌感染的临床和CT 特征性表现或GM 阳性才能诊断侵袭性肺曲霉菌病 |
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• 侵袭性真菌感染的诊断采用欧洲肿瘤/真菌病研究组标准 |
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• 仅 PCR 或抗原血症不能诊断巨细胞肺炎 |
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FO-BAL |
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时间： |
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• 早期 FO-BAL 组：入 ICU 24 小时内 |
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• 无创组：入 ICU 3 天后 ARF仍未明确原因 |
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• 无论早期 FO-BAL 组还是无创组，一旦气管插管均行 FO-BAL |
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操作人员：ICU 医生或呼吸科专科医生 |
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部位：临床或 CXR 或 CT 确定的肺部区域 |
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统一标准规定何时进行无创和有创机械通气 |
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其它治疗均以已发表的指南作为指导 |
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经验性抗生素治疗 |
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呼吸支持（高流量吸氧、无创通气、有创通气） |
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其它生命支持 |
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ARF 的病因诊断 |
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研究者根据研究前制定的定义进行诊断 |
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每个中心有独立的委员会对病因诊断复核 |
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研究终点 |
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主要终点：气管插管 |
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次要终点： |
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ARF 病因诊断 |
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28 天病死率 |
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ICU 获得性感染 |
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无抗生素时间 |
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多重耐药细菌感染 |
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统计分析 |
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样本量估计（n = 220） |
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以主要终点估计：n = 208 |
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• ARF 肿瘤患者插管率 70% |
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• 绝对插管率下降 20% |
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• 把握度 85%, α = 0.05，双侧检验 |
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以次要终点－ARF病因诊断估计：n = 206 |
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• 无创检查组在确定ARF 病因方面不劣于 FO-BAL 组 |
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• 既往研究显示 20% 肿瘤患者无法确定 ARF 原因 |
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• 两组差异小于 15% |
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• 把握度 85%, α = 0.05 |
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无中期分析 |
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ITT 分析 |
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连续变量比较：秩和检验 |
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分类变量比较：Fisher 精确检验 |
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预后分析：logistic 回归分析 |
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生存分析 |
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Kaplan-Meier 生存曲线 |
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组间比较 log-rank 检验 |
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结果 |
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人口统计学资料 |
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入选 314 名患者，220 名进行了随机化分组 |
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1 人在 day 1 撤回知情同意书 |
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早期 FO-BAL 组：n = 113 |
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无创组：n = 106 |
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主要基本情况无差异 |
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入 ICU 时抗生素治疗 |
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两组间抗生素使用种类无差异 |
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174 ( 79.5% ) 人 ≥ 1 种抗生素治疗 |
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65 ( 29.7% ) 人 联合使用抗真菌治疗 |
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36 ( 16.4% ) 人联合抗病毒治疗 |
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血液病及肿瘤治疗 |
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186 ( 85% ) 人近期接受化疗 |
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化疗距入 ICU 时间 16 ( 7-54 ) 天 |
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68 ( 31% ) 人入 ICU 时存在中性粒细胞减少 |
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FO-BAL 及无创检查对 ARF 病因诊断的作用 |
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ARF 前 4 位原因：细菌感染、病毒感染、真菌感染、卡氏肺囊虫肺炎 |
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通过 FO-BAL 获得诊断依据情况 |
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早期 FO-BAL 组－ 104 例患者行 FO-BAL |
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• FO-BAL 为 35 ( 34% ) 例患者提供病因诊断依据 |
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• FO-BAL 为 18 例患者（19 个诊断）提供唯一诊断依据（无创检查阴性） |
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• 细菌肺炎（n = 8）、病毒肺炎（n = 2）、 侵袭性肺曲菌病（n = 1）、弓型体肺炎（n = 1）、特发性肺泡出血（n = 1） |
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无创组中－ 38 ( 36% ) 人进行了 FO-BAL |
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• FO-BAL 只为 2 例患者提供唯一诊断依据 |
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通过无创检查获得诊断依据情况 |
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189 人完成全部无创检查 |
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• 早期 FO-BAL 组：96 ( 85% ) 人 |
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• 无创组：93 ( 88% ) 人 |
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134 ( 70.9% ) 人通过无创检查明确 ARF原因 |
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FO-BAL 及无创检查对治疗策略的影响 |
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FO-BAL 结果对早期 FO-BAL 组中 34 ( 32.7% )例患者的治疗产生了影响 |
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• 11 例加入新的治疗 |
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• 10 例停止了原来的治疗 |
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• 13 例改用了窄谱抗生素 |
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早期 FO-BAL 组中，FO-BAL 阳性患者治疗改变比例大于结果阴性患者（47% vs. 12%, P < 0.001） |
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无创结果对无创组中 41 例（44%, 41 / 93）患者治疗产生影响 |
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入 ICU 至 ARF 原因确诊时间 |
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早期 FO-BAL 组 65 ( 21-87 ) hrs，无创组 47 ( 16-72 ) hrs, P = 0.002 |
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细菌肺炎：早期 FO-BAL 组 1 [0-2] vs 无创组 2 [0.5-4] |
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非曲霉与卡氏肺囊虫肺炎：早期 FO-BAL 组 1 [1-1..5] vs 无创组 2.5 [2-3] |
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病毒肺炎：早期 FO-BAL 组 2 [1-3] vs 无创组 4.5 [3-6] |
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卡氏肺囊虫肺炎：早期 FO-BAL 组 3 [?-7] vs 无创组 1 [0-1] |
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各方法确诊 ARF 病因的比例 |
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无法首先确诊 49% vs. FO-BAL 首先确诊 15% vs. 两者同时 36%，P = 0.037 |
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FO-BAL 与气管插管（106 例未插管患者行 FO-BAL） |
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39 ( 36.8% ) 例 FO-BAL 过程中接受无创通气 |
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早期 FO-BAL 组 95 例行 FO-BAL, 24 ( 25.3% ) 例出现呼吸恶化 |
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13 例需无创通气 |
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11 例需气管插管 |
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无创组中因第 3 天仍无法明确 ARF 原因的患者在行 FO-BAL 后均需气管插管有创通气 |
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两组研究终点及其它预后指标比较 |
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主要终点：需气管插管的比例两组无差别 |
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次要终点：ARF 病因诊断比例两组无差别 |
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两组在 MV 时间、ICU 住院时间及总住院时间均无差别 |
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入院 2d 内入 ICU 患者与 2d 后入 ICU 患者的比较 |
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106 例（48%）患者入院 2 天后入 ICU |
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2d 内入 ICU 患者比例在 FO-BAL 组和无创组无差别 ( 48% vs. 49%; P = 0.89 ) |
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两组通过 FO-BAL 确诊ARF病因的比例、通过无创检查确诊 ARF 病因的比例及每种具体病因的诊断比例均无差别 |
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两组机械通气比例、28天病死率无差别 |
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2d 内入 ICU 的患者不能确诊ARF原因的比例高于 2d 后的患者：27% vs. 15%，P = 0.04 |
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讨论 |
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本研究的主要发现： |
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在 ICU 对低氧血症的 ARF 的肿瘤患者进行 FO-BAL 是安全的，不会增加气管插管机械通气的风险 |
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无创检查策略对于 ARF 病因的诊断不劣于有创策略，总体来说无创检查比 FO-BAL 的诊断效率更高 |
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与以往研究结果不同，本研究发现 FO-BAL 不会增加气管插管率，可能原因： |
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FO-BAL 时严密监测 |
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37% 的 FO-BAL 同时使用无创通气支持 |
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无创组中因 ARF 原因不明进行 FO-BAL 的患者均需气管插管，提示： |
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提示 ARF 原因不明的患者预后差 |
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FO-BAL 操作是否是造成插管的原因并不清楚 |
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无创检查对 ARF 的病因诊断效率不低： |
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早期研究结果：FO-BAL 仅能为 50% 肿瘤患者提供ARF的病因诊断，仅使 1/3 病例的治疗策略发生改变 |
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一项非干预研究显示：66.7% 的患者通过无创检查获得阳性结果，高于 FO-BAL，但可能存在选择偏倚 |
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本研究为无创检查策略的安全和有效性提供了更令人信服的证据 |
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早期 FO-BAL 价值 |
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为 34% ARF 患者提供病因诊断，为 18% 患者提供唯一诊断依据 |
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与无创策略组比，早期（入 ICU 24h 内）FO-BAL 并未增加呼吸恶化比例 |
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晚期 FO-BAL 价值？ |
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11 人行晚期 FO-BAL－均插管，其中 6 人死亡 |
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晚期 FO-BAL 对 ARF 的病因诊断价值并不明确 |
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此类患者是否需行肺活检需更多证据 |
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研究的不足之处 |
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本结论也许不适合推广至普通病房的低氧患者，他们对 FO-BAL 的耐受性更差 |
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由于用于 ARF 病因诊断的资料不够完善，可能导致无创组的 ARF 病因诊断率偏高，但是： |
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本研究中每个 ARF 的病因诊断都符合预先规定的诊断标准 |
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每个病因诊断都通过了独立专家的确认 |
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肺活检或尸检可对病因不明的 ARF 提供有价值的诊断信息，但临床中很少采用 |
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对 ARF 的病因诊断，无创检查并不劣于 FO-BAL 可能是由于 FO-BAL 的低诊断率所致，但是： |
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其它研究显示非 ICU 病房患者 FO-BAL 对 ARF 的诊断率也较低，小于 50% |
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本研究中 80% 行 FO-BAL 患者已使用抗生素可能是造成低 ARF 病因诊断率的原因 |
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46 例 ARF 原因未明患者中 19 例死亡，13 例死于 ICU，均未行肺活检，但是： |
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这些患者均有严重低氧血症，肺活检风险巨大 |
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研究人群特点造成的结论推广局限性 |
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均有低氧血症和器官功能衰竭 |
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排除了入 ICU 时气管插管的患者 |
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均为肿瘤患者 |
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无创检查组确诊病因的时间短于 FO-BAL 组，可能是由于参研 ICU 不能全天行有创检查（FO-BAL）所致 |
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结论 |
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本研究说明，对于早期低氧的ARF血液病和肿瘤患者 |
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在 ICU 行 FO-BAL 是安全的 |
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无创检查能为大多数患者提供病因诊断 |
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如果有条件，应早期使用 FO-BAL 协助 ARF 病因诊断 |
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评价 |
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[注]：本文点评内容仅为作者个人的学术观点，不代表CSCCM及任何学术组织的推荐意见 |
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本研究对多数 ICU 医生具有实际的临床意义 |
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由于医疗技术的进步，免疫功能抑制患者已经成为多个学科均需要面对的临床难题 |
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免疫功能抑制状态下的重症感染具有病因多样，诊断手段缺乏，治疗效果不佳的特点 |
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本研究的提示意义 |
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免疫功能抑制患者肺部感染时进行纤维支气管镜下肺泡支气管灌洗（FO-BAL）是安全的 |
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与无创手段相比，FO-BAL 并不能提高诊断率 |
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有对于本研究的解读不应仅限于此 |
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无创组并非不进行 FO-BAL，而是在3天内若无法得到病因诊断，仍需进行 FO-BAL |
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无创诊断的内容需要我们仔细阅读和理解，并结合本医院的实际看哪些是我们可以做的 |
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影像学检查（包括 CXR 和 HRCT）：用于鉴别感染与肺水肿，包括肿瘤肺部浸润和（或）肺泡出血的诊断 |
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心脏超声检查：用于鉴别心源性肺水肿 |
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痰培养+涂片：用于诊断细菌、真菌（念珠菌和曲霉菌）和结核 |
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诱导痰涂片：用于诊断卡氏肺囊虫肺炎 |
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鼻咽拭子：用途未说明，根据经验可用于病毒 PCR 检测 |
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血培养：用于诊断细菌和念珠菌血症 |
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PCR 检查：疱疹病毒，CMV |
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血清学检查 |
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• 半乳甘露聚糖：用于诊断曲霉菌感染 |
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• 非典型病原体抗体：用于诊断军团菌、衣原体和支原体 |
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尿抗原 |
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• 军团菌 |
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• 肺炎链球菌 |
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部分诊断标准值得注意（是别人诊断过于严格？还是我们诊断过于宽松） |
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卡氏肺囊虫 PCR 阳性≠卡氏肺囊虫肺炎 |
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BALF 或痰培养曲霉菌阳性≠侵袭性肺曲霉菌病 |
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• 需同时具有曲霉菌感染的临床和 CT 特征性表现或 GM 阳性 |
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CMV PCR 阳性或抗原（CMV pp65）血症 ≠ CMV 肺炎 |
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如果我们缺乏上述诊断措施，了解病因分布或许有助于经验性诊断和治疗（前 6 种病因占所有诊断的 93.3% [180 / 193]） |
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细菌性肺炎（86 / 219, 39.3%） |
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病毒性肺炎（26 / 219, 11.9%） |
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真菌肺炎（23 / 219, 10.5%） |
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PCP ( 19 / 219, 8.7% ) |
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肿瘤肺部浸润（16 / 219, 7.3%） |
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心源性肺水肿（10 / 219, 4.6%） |
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其他病因（14 / 219, 6.4%） |
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病因不明（46 / 219, 21.0%） |
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（CSCCM原创，转载请注明） |
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