 09年全新板块 和您一起关注国际最新进展 |
| |
|
早期静脉应用未分组分肝素与感染性休克病死率
Zarychanski R, Doucette S, Fergusson D, et al. Critical Care Medicine 2008; 36(11): 2973-2979 |
介绍及讲解：杜斌 |
|
Early Intravenous Unfractionated Heparin and Mortality in Septic Shock  |
（CSCCM原创，转载请注明）
- 背景
- 全身性感染与感染性休克是ICU患者死亡的重要原因之一（死亡排序仅次于心血管疾病）
- 全身性感染与感染性休克的发病机制为感染诱发的全身炎症反应，以及内源性抗凝物（抗凝血酶，蛋白C，活化蛋白C，组织因子途径抑制物）缺乏造成的促凝状态
- 上述糖蛋白同时具有抗凝作用及抗炎作用，可能用于治疗全身性感染及感染性休克
- 目前仅证实活化蛋白C有效
- 未分组分肝素（普通肝素）对感染动物病死率的影响存在争议
- 设计
- 回顾性、倾向评分(propensity score)匹配、多中心、队列研究
- 1989年5月至2005年7月，加拿大Winnipeg的6所医院中的ICU
- 查询数据库中符合1991年感染性休克标准的患者
- 排除标准：
- 混合性休克
- 急性冠脉综合征、心肌梗塞、肺动脉栓塞
- 入ICU后48小时内死亡
- 入ICU后超过48小时使用静脉肝素
- 主要预后指标：28天病死率（根据倾向性评分校正的Cox比例风险模型）
- 次要预后指标
- 肝素安全性指标
- 统计分析：
- 由于本研究为回顾性研究，并非随机分组，因此进行倾向性分析以消除混杂因素及选择偏倚的影响
- 根据多因素逻辑回归建立静脉应用肝素的倾向性评分，包括已知或可能与住院病死率有关的以素，如年龄、性别、APACHE II评分、开始有效抗生素治疗的时间、既往内科疾病（肝脏功能衰竭、COPD、糖尿病、慢性肾功能不全、恶性肿瘤、AIDS、心功能IV级、致病菌种类、需要机械通气、平均动脉压、白细胞计数、血小板计数、INR、血肌酐）以及入ICU日期（消除ICU治疗常规随时间改变对病死率的影响）
- 根据倾向性评分进行肝素组与非肝素组病例匹配，采用SAS软件中的特殊功能(greedy matching technique)（这部分我看不懂）
- 结果
- 共2326名符合入选标准的病例，其中722名(31%)使用静脉治疗剂量肝素
- 未经过病例匹配时，肝素组(n = 722)与未使用肝素组(n = 1604)相比
- 肝素组年龄稍大，APACHE II评分较低
- 肝素组肝功能衰竭、恶性肿瘤、中性粒细胞缺乏比例较少
- 肝素组COPD、糖尿病、心功能IV级比例较高
- 肝素组非手术患者比例稍低
- 肝素组平均动脉压、白细胞计数、血小板计数稍高
- 肝素组INR、真菌感染比例较低
- 肝素组机械通气比例较高
- 进行病例匹配后，肝素组(n = 695)与非肝素组(n = 695)没有显著差异
- 倾向性评分也没有差异（肝素组0.05 – 0.80；非肝素组0.00 – 0.75），提示医生对两组患者应用静脉肝素的倾向一致
- 预后：
- 依据倾向性校正的Cox模型，肝素组28天病死率显著降低(40.1% [279/695] vs. 44.2% [307/695], HR 0.85, 95%CI 0.73 – 1.00, P = 0.05)
- 病情越严重，病死率降低越明显
- APACHE II评分最高的四分位区间，肝素组病死率绝对值降低13% (95%CI 3 – 23%)，HR 0.70, 95% CI 0.54 – 0.92, p = 0.01)
- 次要预后指标
- 肝素组脱离呼吸机的比例较高(62.5% vs. 54%, OR 1.42, 95% CI 1.12 – 1.79, p = 0.003)
- 肝素组停用升压药物或强心药物比例较高(74.7% vs. 68.8%, OR 1.34, 95% CI 1.06 – 1.70, p = 0.01)
- 肝素组住院日中位数显著延长(19 [8 – 36] vs. 14 [5 – 31], p < 0.001)
- 安全性：
- 根据倾向性评分校正后的出血发生率两组无差异
- 两组输血比例无差异
- 讨论
- 试验结果总结
- 此项回顾性、倾向性匹配的队列研究显示，静脉应用治疗剂量未分组分肝素可降低28天病死率
- 疾病严重程度越高，病死率降低越明显
- 静脉应用肝素可增加成功脱机及停用血管活性药物的机会
- 静脉应用肝素不增加出血或输血的风险
- 全身性感染伴有凝血系统激活以及循环中天然抗凝物减少
- 部分抗凝物已进行III期临床试验，仅有APC得到阳性结果
- 此项研究证实，在病情最严重的患者，肝素具有同样效果
- 肝素主要作为抗凝药物用于临床
- 增加抗凝血酶介导的Xa及IIa的灭活，减少凝血酶生成
- 因为凝血酶与炎症相关，所以肝素具有抗炎作用
- 未分组分肝素与血管内皮细胞以及多种血浆成分非特异性结合，从而显示其很多与抗凝作用无关的疗效，包括减轻炎症、中和内毒素、增加血清肿瘤坏死因子结合蛋白-1等
- 研究的局限性
- 研究中至少存在两个与时间相关的偏倚
- 存活时间偏倚：
- 存活时间与选择的参考时间点有关（选择的参考时间点不对，可以影响存活时间）；
- 对早期病死率极高的患者进行回顾性研究可存在上述问题
- 存活时间较长能够接受肝素治疗的感染性休克患者可能更容易存活至某一时间点
- 统计学分析方法可用于校正存活时间偏倚，例如保证两组患者存活时间都足够接受静脉肝素治疗，因此排除了48小时内死亡患者
- 但丢失了相关资料
- 适应症的混杂影响（尽管进行了复杂的统计学处理）
- 影响肝素使用的某些合并症可能与临床预后有关
- 试图排除某些混杂因素（如急性冠脉综合征、心肌梗塞、肺动脉栓塞及梗阻性、心源性或低血容量性休克）
- 采用倾向性评分对其他指标（既往手术或创伤，慢性肝脏疾病，血小板缺乏，凝血异常，恶性肿瘤）进行匹配
- 匹配后的病例对其他可能混杂因素（房颤、缺血性肠病以及感染灶的手术控制等）进行比较
- 但仍有可能存在一些未知的混杂因素（如先天性出血倾向，3个月内脑卒中）
- 此项研究为回顾性，因此肝素使用并非随机分组，肝素治疗方案不可能标准化
- 肝素应用的适应症不明确
- 肝素剂量取决于适应症（如急性冠脉综合征 vs. 血栓栓塞）
- 试验设计可能无法准确反映出血事件
- 肝素组住院日延长可能与该组患者病死率降低有关，但试验设计无法证实
- 研究的优点
- 资料全面的临床数据库使得研究者能够对数量极多的患者进行分析
- 大的样本量保证进行严格倾向性匹配分析的可能性，从而消除两组患者基础水平存在的差异
- 尽管回顾性研究无法替代前瞻随机试验，但倾向性分析可以有效减少基础水平造成的偏倚，从而对疗效进行评价
- 多中心资料增加了研究结果的可推广性
- 结论
- 感染性休克患者早期应用治疗剂量肝素可能改善病死率
- 提示应当进行RCT证实研究发现
- 评论
- 有关研究的内容
- 本研究不能证实静脉肝素能够降低感染性休克病死率
- 本研究只能证实使用肝素的患者病死率稍低
- 希望采用一种药物(magic bullet)能够改善感染性休克的病死率好像并不现实
- 动物试验不能预测临床试验结果
- 抗炎治疗全部失败
- 抗炎＋抗凝治疗可能并不是问题的答案
- 仅有APC的临床试验为阳性，但不知道APC为什么会获得成功，有可能与病例选择有关，有可能与厂家有关(?)，有可能无法通过临床试验重复（ADDRESS和ENHANCE研究）
- 其他具有抗炎＋抗凝活性的药物失败，包括组织因子途径抑制物和抗凝血酶III
- 有关研究的方法学
- 回顾性研究不能替代前瞻性研究：回顾性研究提出问题，前瞻性研究回答问题
- 回顾性研究的最大局限性之一即无法消除混杂因素的影响，尽管可以使用多种统计学方法进行校正，但仍无法确保完全消除混杂因素的影响
- 参考 混杂因素说明 一文，最可靠的方法是采用前瞻随机分组方法
- 倾向性评分是一种常用的消除混杂因素的统计方法，例如Connors在1996年发表的有关肺动脉导管(PAC)增加病死率的文章，也采用了倾向性评分方法，说明PAC组与PAC组医生留置PAC的倾向或意愿相同(Connors AF Jr, Speroff T, Dawson NV, et al. The effectiveness of right heart catheterization in the initial care of critically ill patients. SUPPORT Investigators. JAMA 1996; 276: 889-897)
- 倾向性评分只能对已知的混杂因素进行校正
- 次要预后指标可以采用某一特定时间内（多为前28天内）未住ICU天数，而不是ICU住院日
- 如果采用ICU住院日进行比较，则死亡患者ICU住院日可能短，因此住院日长短不反映真实预后
- 应当使用未住ICU天数
- 如果患者前28天内在ICU死亡，则未住ICU天数为0
- 用于消除死亡患者的影响
- 类似指标已广泛应用（如ARDSnet有关ARDS/ALI的研究）
|
（CSCCM原创，转载请注明） |
 [其他回复]
|
|
| |
|
|
|
