介绍及点评：杜斌 |
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Intensity of Continuous Renal-Replacement Therapy in Critically Ill Patients  |
| The RENAL Replacement Therapy Study Investigators |
| （CSCCM原创，转载请注明） |
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全文结构 |
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研究背景 |
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研究方法 |
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研究结果 |
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讨论 |
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NEJM述评：急性肾脏损伤的肾脏替代治疗－－多少即足够？（Paul M. Palevsky, M.D.） |
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作者点评 |
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背景 |
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急性肾脏损伤(AKI)是ICU患者的常见并发症，而且是病死率的独立危险因素 |
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约5%的ICU患者因AKI接受肾脏替代治疗(RRT)，其病死率为60% |
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危重病患者RRT的适当方式、治疗强度和时机尚不明确 |
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Ronco的单中心研究显示，持续肾脏替代治疗(CRRT)强度从 20 ml/kg/hr 增加到 35 或 45 ml/kg/hr 时，患者存活率显著提高 |
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治疗剂量以流出液（废液）表示 |
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Cr 此后的单中心研究结果相互矛盾 |
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ATN 研究显示，增加RRT强度并不降低 AKI 患者病死率 |
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根据血流动力学状态，将患者分为间断或持续 RRT |
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方法 |
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1. |
试验设计 |
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前瞻随机平行对照研究 |
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2005年12月30日 至 2008年11月28日 |
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澳大利亚和新西兰的35个ICU参加 |
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2. |
研究人群 |
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a. 入选标准：满足以下所有标准的患者方可入选 |
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主治医生认为患者因急性肾功能衰竭需要进行RRT |
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主治医生对于高强度或低强度CRRT的风险收益不确定 |
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主治医生预期CRRT持续至少72小时 |
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取得知情同意 |
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患者满足以下开始CRRT标准中至少一条 |
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1) 少尿（6小时尿量 < 100 ml），且对液体复苏治疗无反应 |
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2) 血钾 > 6.5 mmol/L |
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3) 严重酸中毒 (pH < 7.2) |
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4) BUN > 70 mg/dl (25 mmol/L) |
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5) Cr > 3.4 mg/dl (300 μmol/L) |
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6) 出现明显的器官水肿（如肺水肿） |
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b. 排除标准：主治医生认为患者满足以下任何标准时应当排除 |
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年龄 < 18岁 |
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濒死状态 (< 24 h) |
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很可能无法按照治疗方案进行治疗 |
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同次住院过程中曾接受CRRT或其他透析方式治疗 |
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此次住院前患者处于维持透析治疗中 |
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患者体重 < 60 kg 或 > 100 kg |
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存在其他严重疾病，研究者认为可能显著增加患者参加研究的风险 |
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3. |
干预治疗 |
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治疗模式为CVVHDF，后稀释方式 |
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透析液与置换液使用 Gambro 的 Hemosol BO 液 |
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透析液:置换液=1:1 |
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根据随机分组时患者体重计算治疗剂量为 40 ml/kg/hr 和 25 ml/kg/hr |
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血流速 > 150 ml/min |
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使用 Gambro 的 AN69 滤器 |
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4. |
研究预后 |
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主要研究终点：随机分组后90天病死率 |
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次要终点包括：随机分组后28天病死率，ICU病死率，住院病死率，终止肾脏替代治疗，ICU住院日，总住院日 |
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机械通气时间，肾脏替代治疗时间，90天时透析状态，新出现器官功能衰竭 |
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5. |
统计分析 |
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预计样本量为1500例患者（90天基础病死率为60%的情况下，90%把握度发现8.5%的绝对差异，α < 0.05） |
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根据意向治疗分析（ITT） |
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预先确定的亚组分析： |
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全身性感染；一个或多个器官功能衰竭；基础SOFA心血管评分3或4分；随机分组前6个月内估计 GFR < 60 ml/min |
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结果 |
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1. |
入选情况 |
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2005年12月1日至2008年8月31日共入选1508名患者，其中747名入选高强度治疗组，761名入选低强度治疗组（图1） |
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1464名患者（97.1%）有主要研究终点 |
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2. |
基础情况 |
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两组患者基础情况相似（表1） |
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1) Cr分别为3.8 mg/dl和3.7 mg/dl |
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2) 73.9%接受机械通气 |
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3) 49.4%符合严重全身性感染 |
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4) 82.5%使用血管活性药物 |
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3. |
研究及支持治疗（表2） |
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平均疗程相似 |
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治疗剂量 33.4 ml/kg/hr vs. 22.0 ml/kg/hr |
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平均 Cr 1.9 mg/dl vs. 2.3 mg/dl |
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平均 BUN 35.6 mg/dl vs. 44.5 mg/dl |
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高强度治疗组患者更多使用肝素─鱼精蛋白体外抗凝，每日使用更多滤器（0.93 vs. 0.84） |
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4. |
治疗限制 |
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两组的死亡患者中，限制ICU治疗的比例相似 |
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终止治疗和限制治疗的比例相似 |
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5. |
主要预后终点 |
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90天病死率 44.7% vs. 44.7%（表3和图2） |
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亚组分析显示疗效无差异（图3） |
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6. |
次要预后终点（表3） |
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随机分组后28天和90天仍接受肾脏替代治疗的患者比例无差异（14.5% vs. 12.2%, 6.8% vs. 4.4%） |
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7. |
治疗并发症（表4） |
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高强度治疗组低磷血症比例显著增加（65.1% vs. 54.0%） |
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讨论 |
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1. |
本研究发现，高强度CRRT治疗不能降低病死率，且不影响肾脏恢复比例、器官功能衰竭、机械通气需求、ICU住院日或总住院日 |
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2. |
本研究结果与此前两项研究结果不同 |
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a) |
Ronco 发现，流出液量从 20 ml/kg/hr 增加到 35 或 45 ml/kg/hr，病死率从 59% 下降至 43% |
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b) |
Saudan 证实，流出液量从 25 ml/kg/hr 增加至约 43 ml/kg/hr，90天病死率从 61% 下降至 41% |
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c) |
但与 Bouman 和 Tolwani 的研究结果相似 |
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3. |
研究中的治疗方案 |
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a) |
低强度治疗与澳大利亚和新西兰ICU中常规治疗相似，且与 Saudan 研究中对照组治疗相似 |
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b) |
高强度治疗为 40 ml/kg/hr，介于 Ronco 研究中的两个高强度之间，且与 Saudan 的高强度治疗剂量相似 |
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c) |
两组治疗剂量的差异也与上述研究相似 |
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d) |
处方治疗剂量与实际治疗剂量的差异 |
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• 滤器凝血、手术、诊断或其他操作均会影响治疗剂量 |
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• ATN研究实际治疗剂量相当于处方剂量的 89% 和 95%，Tolwani 研究中为 83% 和 85%，本研究为 84% 和 88% |
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4. |
本研究结果虽与 ATN 研究相似，但后者使用持续和间断 RRT |
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而本研究仅使用CRRT─澳大利亚、新西兰、英国和世界很多医院中ICU最多采用的治疗模式 |
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5. |
与 ATN 研究相比，本研究 |
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a) |
入选患者的特征有所不同： |
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年龄更大，体重较轻，全身性感染比例较少，SOFA 心血管和呼吸系统评分较高 |
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b) |
治疗措施不同： |
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随机分组前未接受 RRT（ATN 研究中随机分组前 24 小时 64% 的患者接受 RRT） |
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入住ICU至随机分组为 50 小时（ATN 研究为 150 小时），研究期间接受 IHD 治疗仅 314 次（ATN 研究中为 5077 次） |
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c) |
肾脏预后不同： |
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28 天和 90 天依赖透析比例分别为 15.8% 和 5.6%（ATN 研究分别为 45.2% 和 24.6%） |
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6. |
方法学 |
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a) |
为达到高度内在和外在效度（internal and external validity），确保随机分组前分配隐藏（allocation concealment） |
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并采用不会受到偏倚影响的指标作为主要预后终点 |
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b) |
入选患者占合格患者的 88.8%，失访患者仅1名 |
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c) |
RRT 方案符合澳大利亚和新西兰的标准治疗 |
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d) |
几乎所有患者均接受分配的治疗方案 |
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e) |
由于入选既往4期慢性肾脏疾病患者并使用 CRRT，增加本研究结果的外在效度 |
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f) |
但是，由于很多患者缺乏随机分组前6个月内的肌酐数值，因此难以分析慢性肾脏疾病对研究预后的影响 |
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7. |
本研究的局限性 |
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a) |
研究人员了解患者治疗分组 |
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b) |
开始透析的时机未标准化 |
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c) |
未收集治疗费用资料 |
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d) |
滤器频繁凝血影响溶质清除 |
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e) |
治疗剂量与处方剂量的差异显示改进 CRRT 治疗措施的必要性 |
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• 单纯根据处方剂量可能高估溶质清除率 |
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f) |
个体化治疗方案的重要性未涉及 |
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g) |
终止 RRT 的标准不一致：未采用事先确定的肌酐清除率数值 |
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h) |
高强度治疗组清晨低磷血症发生率高与 ATN 研究相同 |
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8. |
临床意义 |
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a) |
治疗剂量 > 25 ml/kg/hr 并无益处，反而增加低磷血症的风险 |
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b) |
不支持使用高容量 CRRT |
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c) |
但是，本研究中的低强度治疗组的治疗剂量超过很多医院的常规治疗剂量，且低强度治疗组病死率低于国际多中心调查结果 |
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d) |
因此，本研究结果并非说明 RRT 强度不重要，仅证实治疗强度超过某一充足水平并无额外益处 |
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e) |
提示今后的研究应当考虑 RRT 的某些因素如治疗时机对病死率的影响，以及持续与间断治疗对肾脏恢复的影响 |
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述评 |
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急性肾脏损伤的肾脏替代治疗─多少即足够? |
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Renal Support in Acute Kidney -- How much is Enough? |
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Paul M. Palevsky, M.D. |
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1. |
RRT 的强度可以用多种指标描述 |
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a) |
液体平衡 |
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b) |
大分子量血浆成分的清除 |
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c) |
尿素动力学（反映小分子量溶质的清除） |
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2. |
IHD 的治疗剂量 |
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a) |
透析频率 |
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b) |
每次透析的溶质清除率：透析器、血流速、透析液流速及治疗时间 |
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3. |
CRRT 的治疗剂量 |
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a) |
透析液流速与超滤液流速 |
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4. |
高强度 RRT 的后果 |
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a) |
血浆成分趋于生理 |
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• 对抗 AKI 伴随的分解代谢状态 |
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b) |
医源性电解质紊乱（低磷血症，低钾血症） |
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c) |
微量元素缺乏 |
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d) |
药物治疗剂量不足 |
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e) |
透析相关低血压 |
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f) |
医疗费用增加 |
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5. |
RENAL 和 ATN 研究结果相似，但也有不同 |
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a) |
ATN 研究中仅有血流动力学稳定患者使用 CVVH；治疗方案持续 28 天，无论患者是否仍住 ICU |
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b) |
RENAL 研究中仅使用 CVVHDF，依赖透析患者转出ICU后治疗终止 |
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（很多患者转出ICU后仍接受一定时间的透析治疗，这部分资料没有提供） |
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c) |
RENAL 研究病死率更低，肾脏恢复比例更高 |
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• 开始 RRT 的时机 |
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• 更多使用 CRRT 而非 IHD |
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• 研究人群的差异 |
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6. |
RENAL 和 ATN 研究的阴性结果并不意味着 RRT 的治疗强度不重要 |
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a) |
已有大量研究显示RRT强度与预后的关系密切 |
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b) |
上述两项研究仅表明，当达到一定的治疗剂量后，进一步增加治疗强度不能改善临床预后 |
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c) |
实际上，经常不对实际治疗剂量进行评估 |
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• 有必要采用门诊透析质量的常规评估手段对 CRRT 治疗 AKI 的效果进行评估 |
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• 从而确保治疗剂量充分（达到上述两项研究中的低强度治疗组水平） |
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d) |
个体化治疗的重要性 |
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• 高强度治疗可能用于治疗高钾血症、代谢性酸中毒以及极度高分解代谢 |
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• RRT 的充分性不应仅采用小分子量溶质清除率评价 |
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点评 |
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[注]：本文点评内容仅为作者个人的学术观点，不代表CSCCM及任何学术组织的推荐意见 |
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1. |
又是一篇阴性结果的 RCT ！！！ |
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a) |
可以发现，近年来危重病医学的最大进展其实是多数研究（多中心随机对照临床试验）不能证实此前单中心的研究结果 |
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b) |
若读者对其可能原因感兴趣，建议阅读 Jean-Louis Vincent 撰写的综述─ |
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Multicenter, randomized, controlled trials evaluating mortality in intensive care: doomed to fail? |
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Crit Care Med 2008; 36: 1311-1322 |
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2. |
热衷于采用高容量 CRRT 的医生或许需要更多的思考 |
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a) |
高容量 CRRT 改善预后的可能机制是什么？ |
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• 滤器对炎症介质的吸附作用：从来没有临床试验证实其对病死率的影响 |
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• 滤器对炎症介质的对流清除： |
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除文中提到的2个单中心研究(Ronco和Saudan)，其他研究，尤其是多中心研究均未证实高强度治疗和低强度治疗存在显著差异 |
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b) |
我们在临床上观察到的个案是否排除了液体平衡的影响？ |
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• 如果通过 CRRT 实现负平衡后患者病情好转，无法证实其清除炎症介质的作用是主要机制 |
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3. |
需要注意本研究与 Ronco 研究的其他差异 |
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a) |
治疗模式：CVVHDF vs. CVVH |
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• 从原理上讲，在流出液相同的情况下，CVVHDF 的溶质清除率应当低于 CVVH（因为透析液饱和度 ≤ 1，而筛过系数 =1） |
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• 治疗模式上的差异在其他研究中也存在，如 Saudan |
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4. |
如果短期内不再有大样本的 RCT 结果发表，对于 AKI 的肾脏替代治疗将会维持 20 – 25 ml/kg/hr ? |
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（CSCCM原创，转载请注明） |
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