介绍及点评：杜斌 |
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Lactate Clearance vs Central Venous Oxygen Saturation as Goals of Early Sepsis Therapy: A Randomised Clinical Trial  |
| （CSCCM原创，转载请注明） |
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全文概要 |
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研究背景 |
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研究方法学 |
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研究结果 |
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讨论 |
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述评 1：Disassembling Goal-Directed Therapy for Sepsis: A First Step （Lewis RJ） |
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述评 2：来自 Intensive Care Monitor 的述评－Marik PE. Intensive Care Monitor 2010; 17(4): 75-77 |
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评论（杜斌） |
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背景 |
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严重全身性感染住院率在过去 10 年间增加了一倍 |
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美国每年至少 750000 例患者 |
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大约 500000 例最初在急诊科接受治疗 |
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拯救全身性感染行动（SSC）国际共识指南 |
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采用定量复苏治疗方案 |
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在最初数小时内使得生理或实验室指标达到预先确定的目标 |
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• 最初由 Shoemaker 提示，用于高危手术患者的治疗 |
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• 近期 meta 分析提示，全身性感染患者采用早期定量复苏策略能够改善病死率 |
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针对全身性感染的定量复苏治疗适当目标尚不清楚 |
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通常认为血流动力学目标应当的指标 |
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心脏前负荷充分性（如 CVP） |
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灌注压（如 MAP） |
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确定组织氧输送的方法仍存在争议 |
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根据 Rivers 的 EGDT 研究，SSC 指南推荐使用 ScvO2 或 SvO2 |
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• 引发诸多争论 |
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• 调查表明，测试 ScvO2 所需的时间和设备是限制其应用的最大障碍 |
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乳酸清除率更容易得到 |
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就诊于急诊科的严重全身性感染 / 感染性休克患者 |
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多中心随机临床试验 |
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以住院病死率作为预后指标 |
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试验假设：在反映氧输送充分性方面，乳酸清除率 与 ScvO2 监测相似 |
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方法学 |
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试验设计 |
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前瞻、随机、平行对照、非设盲临床试验 |
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评价严重全身性感染和感染性休克早期定量复苏治疗中氧输送指标 |
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乳酸清除率 vs. ScvO2 |
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研究时间：2007 年 1 月 至 2009 年 1 月 |
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参研单位：美国 3 个城市医疗中心的急诊科 |
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研究对象 |
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入选标准 |
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年龄 > 17 岁 |
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确诊或怀疑感染 |
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满足 ≥ 2 条 SIRS 标准 |
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低灌注表现 |
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• 快速输液至少 20 ml/kg 后 SBP < 90 mmHg 或 乳酸 ≥ 4 mmol/L |
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排除标准 |
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妊娠 |
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全身性感染之外的其他病因 |
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确诊 6 小时内需要手术治疗 |
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上腔静脉留置中心静脉插管的绝对禁忌症 |
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CPR |
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由其他医院转入且接受了针对全身性感染的治疗 |
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参研单位已经建立预警系统 |
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鉴别全身性感染患者 |
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及时通知研究人员进行筛查 |
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治疗分组 |
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ScvO2 组：依次满足 CVP、MAP 和 ScvO2 标准 |
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乳酸清除率组：依次满足 CVP、MAP 和 乳酸清除率标准 |
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分组隐藏直至获得知情同意 |
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设盲 |
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急诊科医务人员未设盲 |
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ICU 医务人员不了解治疗分组情况 |
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治疗干预 |
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留取培养标本 |
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应用抗生素 |
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血压监测：有创或无创 |
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可持续监测 ScvO2 的 中心静脉导管（PreSep） |
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ScvO2 组 |
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输注晶体液使 CVP ≥ 8 mmHg |
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MAP ≥ 65 mmHg |
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• 必要时使用升压药物（多巴胺或去甲肾上腺素） |
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ScvO2 ≥ 70% |
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• 输血使 Hct ≥ 30% |
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• 多巴酚丁胺 |
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乳酸清除率组 |
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在急诊科期间，PreSep 导管 不与 ScvO2 监护仪 相连接 |
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输注晶体液使 CVP ≥ 8 mmHg |
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MAP ≥ 65 mmHg |
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• 必要时使用升压药物（多巴胺或去甲肾上腺素） |
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乳酸清除率 ≥ 10%，或初始及治疗后乳酸均 ≤ 2 mmol/L |
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• 输血使 Hct ≥ 30% |
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• 多巴酚丁胺 |
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乳酸清除率的计算 |
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• （初始乳酸 – 治疗后乳酸）/ 初始乳酸 x 100% |
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Ø 初始乳酸为复苏开始时测定结果 |
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Ø 治疗后乳酸为复苏治疗至少2小时后测定结果 |
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• 若因乳酸清除率 < 10% 继续接受治疗 |
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Ø 至少每小时测定乳酸 |
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Ø 重复计算乳酸清除率 |
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急诊科治疗时间 |
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达到治疗目标，或治疗时间达到6小时 |
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随后转入 ICU |
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治疗中的交叉 |
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病情恶化时允许交叉 |
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• SBP 降低 或尿量 < 0.5 ml / kg / hr |
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• 呼吸支持条件恶化 |
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Ø 临床指标（呼吸频率，氧饱和度） |
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Ø 动脉血气分析 |
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Ø 机械通气参数 |
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• 意识状态恶化 |
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ScvO2 组：医生可要求复查乳酸以计算乳酸清除率 |
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乳酸清除率组：医生可要求连接 ScvO2 监护仪监测 ScvO2 |
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评估及预后指标 |
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主要预后指标为住院病死率 |
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次要预后指标 |
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ICU 住院日 |
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总住院日 |
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无机械通气时间 |
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新发 MOF |
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达到复苏目标数目 |
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采用的治疗手段 |
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预先确定的与治疗相关的严重副作用 |
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监测指标 |
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SAPS II, SOFA，急诊科全身性感染病死率评分（Mortality in Emergency Department Sepsis） |
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收入 ICU 后继续记录 72 小时 |
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统计分析 |
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样本量计算 |
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既往研究提示 ScvO2 组住院病死率为 25% |
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两组患者住院病死率无差异 |
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• 非劣性（noninferiority）界限（Δ）为 -10% |
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• 即病死率增加不超过 10% |
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假设对照组住院病死率为 25% |
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α = 0.05 |
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每组 150 例 |
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把握度 71% |
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中期分析 |
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入选 1/3 和 2/3 患者时进行 |
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结果 |
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共筛选 452 例患者，300 例接受随机分组（图） |
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两组患者未完成治疗方案情况相同 |
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各有 2 例未能置入中心静脉插管 |
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各有 1 例在完成治疗方案前家属撤除知情同意 |
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乳酸清除率组 1 例患者满足所有治疗目标后医生要求进行交叉 |
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• ScvO2 正常，因此无治疗方面改变 |
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两组患者基本情况（表1 和 表2） |
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人口统计学资料、合并症、疾病严重程度评分以及可疑感染部位无差异 |
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肺部感染最常见 |
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分诊至筛查时间中位数 |
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乳酸清除率组 111 min（IQR 56 - 192 min）vs. ScvO2 组 105 min（IQR 60 - 175 min） |
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筛查至入选时间中位数 |
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乳酸清除率组 14 min（IQR 1 - 48 min）vs. ScvO2 组 13 min（IQR 1 - 55 min） |
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分组前输液量无差异 |
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住院 72 小时内生理指标及疾病严重程度指标的比较（表3） |
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最初 24 小时内，两组患者病情呈加重趋势 |
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SBP 降低，SOFA升高 |
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乳酸水平 |
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初始乳酸：乳酸清除率组 3.9 mmol / L vs. ScvO2 组 4.2 mmol / L, p = 0.39 |
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治疗 2 小时后乳酸：乳酸清除率组 2.6 mmol / L，清除率为 40% |
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入院 72 小时乳酸未进一步恶化（表3） |
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• |
住院 24 小时后，存活者生理指标及疾病严重程度改善 |
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两组患者入院最初 72 小时的治疗无差异（表4） |
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在急诊科的 6 小时复苏治疗期间 |
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输晶体液 4.5L |
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221 例（74%）患者使用升压药物 |
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79 例（26%）患者应用机械通气 |
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29 例（10%）患者使用多巴酚丁胺 或 输血 |
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治疗达标情况 |
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CVP 达标：乳酸清除率组 133（91%）vs. ScvO2 组 133（91%）, p = 0.99 |
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MAP 达标：乳酸清除率组 142（97%）vs. ScvO2 组 142（97%）, p = 0.99 |
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乳酸清除率：139（95%） |
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ScvO2 达标：136（93%） |
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预后（表5） |
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住院病死率：乳酸清除率组 17% vs. ScvO2 组 23% |
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治疗相关严重并发症：乳酸清除率组 6% vs. ScvO2 组 7%, p = 0.81 |
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讨论 |
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大样本多中心随机对照临床试验 |
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比较全身性感染的 2 种早期复苏治疗方案 |
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乳酸清除率至少为 10% 作为组织氧输送充足的指标 |
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» |
与 ScvO2 监测相比，短期病死率相似 |
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• 乳酸清除率组住院病死率降低 6% |
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• |
提示在全身性感染复苏治疗中，可以采用外周静脉血乳酸测定替代 ScvO2 |
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• |
是对比早期复苏治疗不同目标的第一项临床试验 |
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乳酸清除率的生理学基础 |
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休克导致氧输送下降，引起线粒体缺氧 |
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» |
线粒体氧化磷酸化过程受到影响 |
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能量供应依赖无氧酵解 |
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• 细胞内乳酸生成，导致血乳酸升高 |
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感染患者血乳酸水平与组织氧合相关 |
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乳酸水平的降低提示氧输送恢复 |
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» |
既往研究提示，乳酸清除率 ≥ 10% 是感染性休克患者存活的独立预测因素 |
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• |
治疗前后 2 小时血乳酸正常作为组织氧合充分的指标 |
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» |
提示复苏治疗有效地预防组织氧合恶化及厌氧代谢 |
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» |
既往研究表明，很多医生认为使用 ScvO2 导管存在技术上的困难 |
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需要特殊的设备和专业技能 |
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» |
美国很多三级医院急诊科没有配备 |
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需要预先培训，实时校准及问题解决 |
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影响对患者的观察与治疗 |
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我们采用更简单实用的方法监测组织氧输送 |
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» |
乳酸清除率可以替代 ScvO2 监测 |
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预计样本量时假设 ScvO2 组病死率为 25% |
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• |
实际病死率为 23% |
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» |
发现差异的把握度为 80% |
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总病死率为 20% |
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» |
低于 Rivers 报告的 37% |
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» |
与本研究组和其他研究者的既往报告相似 |
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代表了急诊科采用早期定量复苏治疗方案治疗严重全身性感染和感染性休克的真实病死率 |
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研究的局限性 |
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试验设计无法要求设盲，可能存在治疗偏倚 |
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» |
通过试验方案尽可能减小这一影响 |
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• 两组患者均留置 PreSep 导管 |
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Ø 无法轻易辨别治疗分组情况 |
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• 研究者不参与 ICU 的治疗 |
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未能记录治疗措施（如快速补液）与监测指标达标情况（如 CVP = 4 mmHg）的关系 |
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» |
仅仅记录了研究期间各项指标达标情况 |
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• |
参与研究的 3 家医院急诊科已经建立了针对全身性感染的定量复苏治疗方案 |
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» |
不能推广到其他医院 |
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• |
根据 乳酸清除率 或 ScvO2 制定并采取治疗措施的差异很小 |
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» |
仅有 10% 的患者使用多巴酚丁胺 或 输血 |
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• |
无法发现遗漏的病例 |
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• |
无法排除 Hawthrone 效应 |
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» |
医务人员了解试验细节 |
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» |
总结 |
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本项随机临床试验证实 |
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对于严重全身性感染和感染性休克患者，采用 乳酸清除率 或 ScvO2 作为监测全身氧代谢的指标，病死率不存在差异 |
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述评 |
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Disassembling Goal-Directed Therapy for Sepsis: A First Step |
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Lewis RJ |
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» |
Jones 报告了一项有关严重全身性感染或感染性休克的随机非劣性研究结果 |
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• |
比较了指导强心药物和输血治疗的两种策略 |
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• |
早期目标指导治疗 |
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» |
多方面治疗策略，包括静脉输液、升压药物、强心药物和输血 |
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» |
以期迅速纠正全身性感染导致的生理指标异常 |
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• |
Rivers 的研究显示，EGDT 使病死率从 46.5% 下降到 30.5% |
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» |
EGDT 已经称为 SSC 指南中集束化治疗的重要措施 |
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» |
在美国急诊科广泛采用 |
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» |
对其有效性仍存在疑问 |
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» |
EGDT |
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• |
包括内容 |
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» |
静脉输液 使 CVP 8 - 12 mmHg |
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» |
升压药物 使 MAP ≥ 65 mmHg |
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» |
多巴酚丁胺 或 输血 使 ScvO2 ≥ 70% |
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• |
Jones 研究 |
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» |
采用 乳酸清除率 替代 ScvO2 |
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» |
两种策略结果相似 |
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» |
适于普遍使用 |
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» |
Jones 研究结果 |
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• |
ScvO2 23% vs. 乳酸 17% |
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• |
乳酸指导治疗策略非劣性 |
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» |
研究结果的解释存在困难 |
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• |
仅有 10% 的入选患者使用多巴酚丁胺或输血 |
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» |
这是影响不同复苏目标的唯一治疗措施 |
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» |
如此小的比例难以产生病死率 10% 的差异 |
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» |
EGDT 的实施 |
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需要耗费大量资源 |
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• |
各项措施对于总体疗效的作用尚不清楚 |
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» |
确定何种措施对于疗效的贡献最大 |
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• 减轻实施过程中的负担 |
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• 保证疗效 |
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» |
EGDT 项目众多 |
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• 针对各项措施分别进行前瞻性临床试验不具有可行性 |
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• EGDT 包括三项复苏指标，即 CVP，MAP 和 ScvO2 |
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Ø 确定各项指标适宜范围的过程类似 II 期临床药物试验（寻找适宜剂量） |
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• 假设三项复苏指标各自有四个目标范围（无目标，较不积极目标，当前目标，更积极目标） |
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Ø 总共 12 个治疗组 |
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Ø 各项治疗措施疗效较小 |
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Ø 各项措施之间可能存在相互作用 |
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Ø 需要新的试验设计理念 |
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» |
新的试验设计理念（这段有些晦涩） |
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• |
传统的临床试验 |
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» |
试验开始前已经确定关键因素（如药物剂量，治疗组数目，随机分组比例等），且在试验过程中维持不变 |
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• |
新型临床试验 |
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» |
在实施过程中根据已经获得的资料调整上述关键因素 |
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• 证实小剂量的安全性后，开始将患者分至大剂量组 |
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• 更多患者随机分至预后可能更好的治疗组 |
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» |
试验可分为七组，即 标准治疗组，三个低强度治疗组（分别针对 CVP、MAP 和 ScvO2），三个高强度治疗组（分别针对 CVP、MAP 和 ScvO2） |
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• 样本量很大 |
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• 根据量效模型整合所有治疗组资料 |
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Ø 终止无效治疗 |
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Ø 有效措施可设置更多组别 |
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Ø 例如，若高 CVP 目标值预后较好，可以加入 CVP 目标值更高的新治疗组； |
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若低强度 ScvO2 组与标准治疗组无差异，可以加入无 ScvO2 组 |
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» |
需要的条件 |
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• 大规模多中心研究网络 |
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• 入选足够数量的患者 |
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• 采用中心随机分组 |
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• 迅速了解患者预后 |
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• 实时进行调整 |
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• 成功范例：
Krams M, Lees KR, Hacke W, Grieve AP, Orgogozo JM, Ford GA; ASTIN Study Investigators. Acute Stroke Therapy by Inhibition of Neutrophils ASTIN: an adaptive dose-response study of UK-279,276 in acute ischemic stroke. Stroke. 2003; 34(11): 2543-2548. |
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» |
如何进行严重全身性感染或感染性休克的早期治疗 |
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尚无确定答案 |
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» |
是否需要尽可能实施 EGDT |
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• 至今仅有 Rivers 的研究提供了病死率降低的直接证据 |
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Ø 对照组病死率高引发质疑 |
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• 多项研究提供了间接证据 |
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Ø 采用前后对照设计 |
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Ø 对于多项治疗措施综合结果进行评估 |
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Ø 可能得到假阳性结果（尤其对于前后对照研究） |
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• 西班牙的研究表明，尽管依从性仍很低，但计划实施后预后改善 |
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Ø EGDT 依从性恢复到干预前水平时预后仍未恶化 |
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Ø EGDT 的真正意义尚存在不确定性 |
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• 需要进行进一步研究 |
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Ø 得到新的结论之前，现有证据仍提示，EGDT 有益 |
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复苏目标如何 |
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Ø 得到新证据前，应根据 EGDT 的原始目标 |
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Ø Jones 的研究显示，第三项复苏目标可以采用 ScvO2 ≥ 70% 或 乳酸清除率 ≥ 10% |
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结论 |
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Jones 的研究是试图简化感染性休克初始治疗的首度尝试 |
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来自 Intensive Care Monitor 的述评 |
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Marik PE. Intensive Care Monitor 2010; 17(4): 75-77 |
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这个研究的目的在于比较 Rivers 的早期目标指导治疗（EGDT）方案与修改后的方案
修改后的方案采用乳酸清除率代替6小时复苏集束化治疗中的第三步目标即 ScvO2 |
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这个研究的资料对于 Rivers 的研究以及 EGDT 概念提出了进一步的质疑
值得注意的是，从急诊室分诊到入选本研究的时间间隔接近2小时，期间患者接受了 2.3 L 的液体治疗。因此，似乎在研究入选时大多数患者已经满足了所有研究终点！平均收缩压为 92 mmHg, CVP 11 mmHg, ScvO2 74% |
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这些发现与 Rivers 的研究并不一致，但与其他多数有关全身性感染的研究结果相似。
而且，每组患者中不足 10% 接受输血或多巴酚丁胺治疗，以满足治疗方案中“最为关键的”第三步目标，即 ScvO2 > 70% 或 乳酸清除率 > 10%
这提示如果省略最后一步，即患者接受标准治疗，两个治疗组患者的预后并不改变 |
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此外，需要指出的是，Rivers 的研究中标准治疗组住院病死率高达 46%，而本研究中乳酸清除率组仅为 17%；这进一步对 Rivers 的 EGDT 研究的有效性提出了质疑 |
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拯救全身性感染行动的“6小时复苏集束化治疗”的主要内容来自 Rivers 的 EGDT 研究，包括液体复苏治疗达到 CVP > 8 mmHg，并通过输血和强心药物使 ScvO2 > 70%。尽管（与延迟复苏相比）早期复苏是一个合理的概念，但越来越多的人们认识到，“6小时复苏集束化治疗”的主要内容缺乏科学证据的支持 |
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Barochia 及其同事对6小时复苏集束化治疗各项内容与预后的关系进行了系统回顾
作者认为“现行的全身性感染集束化治疗可能强迫医生进行未经证实的甚至有害的治疗。根据目前的研究结果，仅有抗生素治疗满足入选集束化治疗的入选标准。” |
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在严重全身性感染和感染性休克的治疗中，早期积极的液体复苏以及（对持续低血压患者）血管活性药物治疗仍然是治疗关键，而复苏终点应当采用经过研究证实的生理指标，并根据患者合并症及其临床表现确定个体化目标 |
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述评的主旨在于说明治疗感染性休克的适当方法尚有待确定。但是，采用一成不变的治疗方案并不适用于所有患者。正在进行的临床试验对“标准治疗”以及“目标指导治疗”进行比较，将有助于制定严重全身性感染和感染性休克患者早期复苏治疗的循证医学指南 |
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评论 |
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[注]：本文点评内容仅为作者个人的学术观点，不代表CSCCM及任何学术组织的推荐意见 |
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对于 EGDT 研究的争论由来已久 |
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原始研究为单中心，其结果从未得到后续前瞻、随机、多中心、平行对照研究的证实 |
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EGDT 包括多项治疗措施 |
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各项措施的作用难以区分 |
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meta 分析仅提示早期抗生素治疗明显改善预后 |
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其他措施的分析由于各项研究之间差异过大，无法得到可靠结论 |
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有兴趣者请参见学会网站相关讨论和介绍 |
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meta 分析： |
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http://www.csccm.org.cn/CSCCM_Research_BundledCareForSS.html |
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讨论内容： |
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http://www.csccm.org.cn/CSCCM_DomesticConference_BMASCCM2009_23p2_5.html |
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如何区分 EGDT 中各项措施的单独影响 |
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临床试验的难度颇大 |
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Lewis 在述评中的建议可行性并不强 |
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• 所举范例系心血管疾病的临床试验，容易获得较大样本 |
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Jones 的研究是一次很好的尝试 |
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Jones 研究存在的问题 |
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如作者和 Lewis 指出，只有 10% 的患者应用了 多巴酚丁胺 和 输血 |
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是否说明对其他 90% 的患者而言，仅需满足 CVP 和 MAP 的标准即可，无需考虑 ScvO2 或乳酸水平？ |
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进一步，是否说明对于所有感染性休克患者，ScvO2 或乳酸水平其实并不重要？ |
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原文表 3 中的数据值得探讨 |
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乳酸清除率组首次乳酸水平与72小时乳酸水平没有差异！ |
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• 与临床常见情况并不一致 |
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ScvO2 组首次 ScvO2 均值为 74% |
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• 说明大多数患者其实无需积极治疗？ |
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ScvO2 组 24 小时 及 48 小时 ScvO2 均值反而降低（64% 和 68%） |
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• 乳酸清除率组 24 小时 及 48 小时 ScvO2 均值也较低（65% 和 70%） |
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• 说明在 ICU 的治疗强度不够？ |
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• 说明在 ICU 治疗期间再次出现组织缺氧其实并不重要？ |
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• 说明 ScvO2 和乳酸清除率其实不反映组织氧合？ |
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基于上述原因，如果研究设计时增加一个对照组，结果又会如何？ |
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对照组仅达到 CVP 和 MAP 的标准，或者以临床常规（例如其他组织灌注指标）作为对照 |
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如果两个干预组的预后均优于对照组，才能说明 ScvO2 和（或）乳酸清除率反映组织氧合的价值 |
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如果两个干预组的预后与对照组相同，则无需根据 ScvO2 和（或）乳酸清除率指导治疗 |
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为何存在诸多疑问？ |
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对于感染性休克（或者任何休克），纠正低血容量以及维持充分灌注压的重要性不言而喻 |
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在全身血流动力学指标满意的基础上，如何纠正隐匿性组织缺氧成为治疗关键 |
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这要求首先有反映组织氧合的可靠指标 |
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• 乳酸不反映组织氧合（对于高动力休克而言） |
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Ø 感染性休克时血乳酸升高是丙酮酸脱氢酶受到抑制的结果 |
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• ScvO2 也不反映感染性休克患者的组织氧合 |
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Ø 线粒体的氧利用功能障碍，因此 ScvO2 并不低 |
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Ø ScvO2 的正常不意味着患者不缺氧 |
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• 其他反应组织氧合的指标没有经过验证 |
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Ø 意识状态 |
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Ø 皮肤花斑 |
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Ø 皮肤湿冷 |
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Ø 毛细血管再充盈时间 > 2 秒 |
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Ø 代谢性酸中毒 |
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Ø 少尿 |
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如果休克患者乳酸正常（no flow 的后果）或 ScvO2 不低，应当如何进行治疗？ |
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如何解读 Jones 的研究结果 |
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在反映组织灌注方面，ScvO2 与乳酸清除率相似，因此预后相同？ |
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两者均能反映组织灌注（组织氧合） |
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两者均不能反映组织灌注（组织氧合） |
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没有证据表明 ScvO2 与乳酸清除率优于其他组织氧合（灌注）指标 |
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（CSCCM原创，转载请注明） |
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