介绍及点评：杜斌 |
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Efficacy of Selective Mineralocorticoid and Glucocorticoid Agonists
in Canine Septic Shock  |
| （CSCCM原创，转载请注明） |
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全文概要 |
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背景 |
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方法学 |
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结果 |
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讨论 |
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评论（杜斌） |
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背景 |
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全身性感染具有很高的罹患率和病死率 |
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美国每年751000人住院（3/1000），215000人死亡 |
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新的药物治疗未能显著降低病死率 |
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皮质激素治疗感染性休克－－需要深入了解感染性休克时皮质激素的作用机制 |
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有关剂型和剂量尚存在争论 |
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当前建议使用应激剂量皮质醇（氢化可的松200 – 300 mg/d x 7 – 10 d） |
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对病死率的影响并不一致 |
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继发感染和肌病危险增加 |
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抑制过度的炎症反应 |
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大剂量糖皮质激素或抑制先天免疫应答的其他药物未能显示抗炎治疗的好处 |
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直接逆转感染诱导的血管低反应性 |
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治疗相对性肾上腺皮质功能不全 |
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感染性休克时皮质醇通常升高 |
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RAI或危重病相关皮质激素不全难以诊断 |
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皮质激素 |
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氢化可的松 |
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感染性休克时最常用的皮质激素 |
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具有糖皮质激素和盐皮质激素作用 |
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盐皮质激素受体特异性配体 |
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抗炎作用较弱，且不伴有显著的免疫功能抑制 |
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钠代谢、血管内容量和内皮细胞功能的调控更为重要 |
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单纯的盐皮质激素激动剂（没有糖皮质激素作用）未经临床试验验证 |
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方法学 |
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研究假设 |
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全身性感染时皮质激素的作用取决于 |
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激动剂的作用 |
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应用的时机 |
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动物模型（犬） |
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金黄色葡萄球菌肺炎 |
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标准治疗：镇静，抗生素，机械通气，升压药，输液 |
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皮质激素治疗 |
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糖皮质激素（地塞米松, DEX）vs. 盐皮质激素（脱氧皮质酮, DOC） |
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预防（感染发病前数日）vs. 治疗（感染发病即刻） |
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皮质激素治疗方案 |
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脱氧皮质酮（DOC） |
地塞米松（DEX） |
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与犬肾上腺皮质功能不全的临床治疗剂量相等 |
与治疗全身性感染的应激剂量皮质醇剂量(300 mg/d氢化可的松)相等 |
预防（P） |
感染发病前72小时
皮下注射长效制剂
2.2 mg/kg
整个试验中发挥药效 |
感染发病前48小时
每日皮下注射(2 mg)两次
感染发病后持续输注(0.014 mg/kg/h) |
治疗（T） |
感染发病即刻给药
推注(0.2 mg/kg)后每日皮下注射(0.2 mg/kg)
持续整个试验 |
感染发病即刻给药
持续输注
(0.014 mg/kg/h) |
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试验设计 |
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每周最多入选4只试验动物 |
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ICU资源所限 |
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保证每2只试验动物配对1或2只对照 |
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负责随机分组、动物照顾、临床决策和记录的人员不了解试验设计 |
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动物模型 |
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经纤维支气管镜接种金黄色葡萄球菌 |
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接种量：1.5 – 7.5 x 109 cfu/kg |
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接种部位：右肺尾叶 |
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治疗 |
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前负荷：根据PAC指标调整输液 |
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血压：苯肾上腺素（最初4小时），去甲肾上腺素（4小时后） |
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氧合：FiO2, PEEP |
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抗生素：苯唑青霉素（30 mg/kg iv q8h） |
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结果 |
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DOC和DEX对生存率的影响（图1） |
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盐皮质激素和糖皮质激素预防性和治疗性应用对病死率的影响相反 |
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盐皮质激素 vs. 糖皮质激素 |
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对休克逆转的影响 |
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0 - 32 hr |
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治疗组与对照组休克逆转评分无差异 |
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32 - 96 hr |
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DOC-P明显逆转休克－－与对照组和DOC-T相比 |
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DOC-T对休克逆转无明显影响 |
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DEX-P和DEX-T均显著逆转休克且彼此无差异 |
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皮质激素对肺和心功能的影响 |
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肺 |
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32-96 hr：预防性与治疗性皮质激素对肺损伤评分(LIS)的影响不同 |
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Ø DOC-P < DOC-T |
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Ø DEX-P > DEX-T |
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心 |
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发病10 hr时：预防性和治疗性皮质激素对LVEF的影响不同 |
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Ø DOC-P > DOC-T |
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Ø DEX-P < DEX-T |
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盐皮质激素 vs. 糖皮质激素 |
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皮质激素与液体状态和血液浓缩 |
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液体状态 |
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4-24 hr |
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• CVP |
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Ø DOC-P > DOC-T |
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Ø DEX-P < DEX-T |
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• 输液量 |
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Ø DOC-P < DOC-T |
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Ø DEX-P > DEX-T |
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• 液体潴留 |
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Ø DOC-P > DOC-T |
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血液浓缩 |
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发病10 hr时 |
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• Hb, Na, Alb |
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Ø DOC-P < DOC-T |
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Ø DEX-P > DEX-T |
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发病24 hr时 |
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• Hb |
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Ø DOC-P 14.8 ± 0.9 g/dL |
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Ø Control 17.5 ± 0.7 g/dL |
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• Na |
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Ø DEX-P 139.6 ± 1.0 mEq/L |
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Ø Ctrl 143.3 ± 1.0 mEq/L |
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盐皮质激素 vs. 糖皮质激素 |
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皮质激素与细菌学 |
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发病96 hr血培养阳性率 |
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DEX-P 6% （2/34） |
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DEX-T 28% （7/25）, p = 0.03 |
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DOC-P 11% （5/44） |
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DOC-T 0% （0/12） |
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Control 21% （11/53） |
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讨论 |
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犬的细菌性肺炎和感染性休克模型 |
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预防性应用盐皮质激素 |
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治疗性应用糖皮质激素 |
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预防性盐皮质激素的作用 |
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感染前3天预防性应用DOC |
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改善总存活率 |
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更好维持血管内容量 |
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Ø 减少液体需求，提高CVP，逆转休克，减少肺和心功能不全，增加液体潴留 |
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Ø 减少血液浓缩，降低血钠、血红蛋白、血小板和白蛋白 |
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减少严重感染时毛细血管渗漏，增加血管内容量 |
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调控钠通道及维持内皮细胞功能和完整性的其他基因 |
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降低醛固酮水平（低血容量刺激醛固酮释放） |
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增加静脉平滑肌张力 |
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内皮素-1表达，钙通道信号转导，交感介导静脉收缩 |
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改善肺功能 |
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增加肺泡水钠清除 |
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抗炎作用 |
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降低IL-6水平，改善血流动力学和器官功能 |
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体外试验证实，盐皮质激素能够抑制NF-κB信号转导，醛固酮抑制内皮细胞表达细胞间粘附分子-1 |
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治疗性应用盐皮质激素没有显示益处 |
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可能与盐皮质激素对血管的作用需要经过一定时间起效有关 |
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Ø 持续IV和脑室内输注醛固酮至72 hr后方能升高血压 |
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Ø 本研究休克发病迅速，在感染后数小时内发生 |
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细菌感染后开始应用DOC可能过迟，不能影响预后 |
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Ø 迅速发展为危重病 |
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Ø 盐皮质激素需要较长时间发挥升压作用 |
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糖皮质激素的作用 |
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无论何时使用，均能显著逆转休克 |
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治疗性应用改善存活率，并减轻心肺功能不全 |
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输液更少，CVP更高，血液浓缩表现更少 |
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预防性应用无效的原因 |
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抑制肾上腺皮质功能 – 总皮质醇降低 |
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抑制盐皮质激素活性 – 醛固酮降低 |
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治疗性应用时上述应激激素不受显著影响 |
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DEX缺乏盐皮质激素作用 |
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Ø 醛固酮减少症患者发生持续低血压，病死率很高 |
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DEX预处理动物肾上腺皮质功能受到抑制，休克加重 |
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Ø 不易维持血管内容量，血乳酸显著升高 |
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长期糖皮质激素治疗对内源性盐皮质激素作用的抑制抵消DEX的益处 |
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糖皮质激素：预防性 vs. 治疗性 |
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与DEX-P相比 |
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DEX-T显著降低 IL-6 和 IL-10 |
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总体预后改善 |
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尽管血培养阳性率高 |
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糖皮质激素与休克逆转 |
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Mansart有相同发现 |
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CLP模型早期或晚期应用DEX逆转低血压 |
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晚期治疗显著改善血流 |
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Ottoson有不同发现 |
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早期应用DEX （大肠杆菌感染前2 hr）延长存活时间 |
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上述疗效在感染后8 hr消失 |
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Tran的研究 |
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预防性应用（感染前24 hr）改善病死率 |
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预处理时间、致病菌、感染部位、辅助治疗及动物种类均不同 |
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治疗性应用糖皮质激素 |
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DEX-T有改善病死率的倾向 |
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与CORTICUS结果不同 |
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Ø 氢化可的松不能改善全身性感染患者存活率 |
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Meta回归分析提示，皮质激素仅能改善高危患者预后 |
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Ø 临床研究显示28天病死率40%（CORTICUS仅为31%） |
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Ø 本研究4天内病死率高达90% |
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Ø CORTICUS研究表明，对于低危感染患者，生理剂量皮质激素并无益处，反而增加罹患率 |
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Ø 高危感染患者皮质激素的作用尚不清楚 |
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Ø CORTICUS研究仍提示氢化可的松治疗后休克逆转时间缩短 |
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本研究的局限性 |
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仅针对两种药物进行研究 |
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分别针对不同的皮质激素受体，剂量固定，给药时间固定 |
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DEX/DOC不同剂量或其他糖皮质激素或盐皮质激素受体配体可能改变疗效 |
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Ø 不同配体可能引起激素受体不同的构象改变，影响生物活性 |
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同时激动糖皮质激素和盐皮质激素受体的作用可能与分别激动受体不同 |
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总结 |
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金黄色葡萄球菌肺炎诱导感染性休克犬模型 |
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预防性应用盐皮质激素减少液体需求，增加CVP和液体潴留，减少血液浓缩，逆转休克，改善存活率和心肺功能 |
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预防性应用糖皮质激素逆转休克，对病死率及其他器官功能指标缺乏有益作用 |
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临床意义 |
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选择性盐皮质激素作为感染性休克高危患者预防药物 |
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粒缺患者接受化疗，高危手术伴腹腔感染等 |
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糖皮质激素主要用于逆转感染患者的休克 |
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避免长期应用导致肾上腺皮质功能受到抑制，从而使预后恶化 |
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只应用糖皮质激素的高危患者考虑使用盐皮质激素辅助治疗 |
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评价 |
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[注]：本文点评内容仅为作者个人的学术观点，不代表CSCCM及任何学术组织的推荐意见 |
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皮质激素治疗感染性休克已经历多年研究和争论 |
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主流观点已从最初的抗炎治疗为主，转变为针对相对性肾上腺皮质功能不全(RAI)的替代治疗 |
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即便如此，仍存在诸多有待阐明之处 |
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适用人群：severe sepsis vs. septic shock |
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使用时机：early vs. late |
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剂量：生理或应激剂量 |
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剂型：糖皮质激素 vs. 糖皮质激素 + 盐皮质激素 |
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疗程：5 d vs. 7 d vs. ？ |
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减量：逐渐减量 vs. 骤停 |
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判断疗效指标：病死率 vs. 休克逆转 |
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本研究就上述部分问题进行了探讨 |
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证实预防性应用盐皮质激素和治疗性应用糖皮质激素可能有益 |
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证实治疗性应用盐皮质激素和预防性应用糖皮质激素无效 |
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盐皮质激素起效时间长 |
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长期糖皮质激素治疗影响肾上腺皮质功能，抑制盐皮质激素的释放 |
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盐皮质激素对于感染性休克的作用缺乏研究 |
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相关评论见：http://www.csccm.org.cn/CSCCM_Research_COIITSS.html |
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上述研究结果提示，治疗性应用盐皮质激素无效，与本研究并无矛盾 |
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另外，盐皮质激素的种类、剂型、用法、疗程均有差异 |
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临床意义 |
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是否如作者所述，对于高危人群使用盐皮质激素预防，对于休克人群使用糖皮质激素治疗，尚有待其他研究证实 |
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临床实用性 |
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查阅盐皮质激素副作用，包括高血压、水钠潴留、肺充血，充血性心衰等，均提示在感染性休克患者可能有一定作用 |
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现有的盐皮质激素种类较少，且并非所有医院均进药，因此在国内进行临床验证尚存在困难 |
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氟氢可的松：说明书中包括口服制剂和软膏，但似乎口服制剂难以找到 |
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去氧皮质酮：虽可查到说明书，但未找到生产厂家 |
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有关感染性休克时糖皮质激素和盐皮质激素疗效的研究（尤其是盐皮质激素），可能有助于进一步了解肾上腺皮质功能在感染性休克发病中的作用，有必要持续关注 |
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（CSCCM原创，转载请注明） |
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