介绍及点评：李旭 章志丹 马晓春 |
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Effects of nitroglycerin on sublingual microcirculatory blood flow in patients with severe sepsis/septic shock after a strict resuscitation protocol  |
| （CSCCM原创，转载请注明） |
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背景 |
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脓毒血症最突出的表现是血流重新分布无法到达微循环进行有效交换，从而使得全身血流动力学指标与微循环变化指教存在较大的差异 |
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脓毒血症患者治疗方向由稳定大循环转向改善微循环 |
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静脉推注一氧化氮供体硝酸甘油即时改善微循环血流 |
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一氧化氮在脓毒血症中具有两面效应 |
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理论上一氧化氮减少白细胞和血小板粘附，降低微循环通透性从而改善微循环血流 |
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比较硝酸甘油对两组人群大循环血流动力学参数的影响 |
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研究目的 |
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通过 SDF 观察舌下微循环改变，比较硝酸甘油对两组人群微循环的影响 |
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比较硝酸甘油对两组人群大循环血流动力学参数的影响 |
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方法学 |
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研究人群 |
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三级教学医院具有22张床位的综合ICU |
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前瞻性，单中心，随机对照，双盲临床研究 |
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筛查标准： |
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年龄 18周岁以可疑脓毒血症为主要原因收入 ICU 患者 |
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入选标准： |
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根据国际诊断标准存在脓毒血症 |
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至少存在一个早期器官功能障碍的征象（详见表1） |
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排除标准： |
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妊娠 |
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入选 24 小时内应用硝酸盐衍生物 |
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存在静脉应用硝酸甘油的绝对适应症（不稳定冠状动脉综合症） |
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器官功能障碍 > 48 小时 |
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存在治疗禁忌症 |
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试验设计 |
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符合入选标准的患者 4 小时内入组 |
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随机分组前，所有入选患者严格按照 EGDT 方案维持血流动力学参数稳定 |
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持续监测有创动脉血压，心输出量和中心静脉血氧饱和度 |
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在插入肺动脉导管之前，由临床医生酌情应用液体和血管活性药物以使平均动脉压达到 60mmHg |
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严格遵循以下顺序治疗循环衰竭： |
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评估液体反应： |
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重复输入至少 250 ml 晶体，胶体或血制品直至左室每搏输出量变化 < 10%，或直至 PAWP 超过 18mmHg |
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治疗氧供不足： |
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CI < 2.5 L / min·m2 或 ScvO2 < 70% 加用多巴胺可达 10 μg / kg·min，对多巴胺反应差的患者加用依诺昔酮 |
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经上述处理平均动脉压仍 < 60 mmHg 加用去甲肾上腺素 |
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依赖血管活性药物患者应用氢化考的松最大量 100 mg 日三次 |
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红细胞压积 < 25% 输入红细胞 |
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达到所有血流动力学指标，并反复确认无液体需求时记录大循环和微循环参数 |
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进入24小时试验药物阶段： |
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随机应用硝酸甘油（1 mg / ml）或安慰剂（等渗盐水） |
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药局随机以相同注射器将药物送至 ICU 病房 |
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前 30 分钟以 4 ml / h 速度注射 2 毫升，后以 2 ml / h 速度持续注射 23.5 小时 |
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体重小于 50 公斤者输注速度减半 |
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用药过程中平均动脉压持续小于 60 mmHg 立即并永久性终止用药 |
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成像和分析 |
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SDF 成像使用手持式显微镜，采用能够被血红蛋白吸收的绿色光源（530 nm）以便实时观察舌下微循环状态 |
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由非临床医生的另一研究者在舌下不同区域采集至少三份稳定成像持续时间至少 20 秒 |
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每份 SDF 图像分成四个象限，记录每个象限不同内径血管（小：10-25μm；中：26-50μm；大：51-100μm）血流情况 |
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（0：无血流；1：血流间断；2：血流稀少；3：血流连续） |
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指标： |
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微血管流量指数（MFI） |
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异质性指数 |
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全部小血管密度（TVD） |
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通血小血管密度（PVD） |
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通血小血管比例（PPVs） |
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数据收集 |
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一般状况，APACHE-IV 评分，SOFA 评分，RIFLE 评分，大循环血流动力学参数，舌下 SDF 成像， |
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和实验室结果包括血气，乳酸，血培养和其他感染部位标本培养结果主要指征： |
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主要评价指标：用药 24 小时内 MFI |
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次要评价指标：SOFA 评分，大循环血流动力学参数，多巴胺 / 去甲肾上腺素量，存活率 |
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统计学分析 |
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t 检验比较血流动力学参数 |
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采用 Mann-Whitney 检验比较非正态分布的参数 |
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卡方检验比较死亡率 |
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Kaplan-Meier 生存曲线，log-rank 检验比较两组生存情况 |
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结果 |
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筛查 133 例患者，入选 70 例（图1） |
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入选患者 4 小时内完成严格液体复苏方案，开始给与研究药物,均成功插入肺动脉导管 |
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两组患者基础情况相似（表2） |
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安慰剂组 年龄和 RIFLE 评分略增高 |
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硝酸甘油组腹部感染患者略多 |
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60例患者致病菌明确，16例患者血培养阳性 |
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硝酸甘油组9例和安慰剂组7例患者应用依诺昔酮 |
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安慰剂组两例应用APC |
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硝酸甘油组3例和安慰剂组1例患者入ICU24小时由于心衰进行性加重或心跳骤停死亡 |
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由于持续低血压退出研究的患者未报导 |
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用药24小时后两组小血管MFI明显增加（表3，图2） |
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硝酸甘油组由1.67（0.67-2.42）至2.71（1.85-3） |
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安慰剂组由1.42（0.83-2.63）至2.71（1.27-3） |
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中和大血管MFI在硝酸甘油组轻度增加，安慰剂组不明显（表3） |
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两组中位数MFI没有差异（表3，图1） |
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小血管2.71（1.85-3）和2.71（1.27-3） |
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中血管3（2.75-3）和2.86（2.19-3） |
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大血管3（3-3）和3（2.89-3） |
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小血管MFI从基础值至用药24小时增加幅度两组相似：硝酸甘油组24（68.5%）和安慰剂组20（57.1%） |
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除了用药30分钟和24小时两组PPV有差异外，两组异质性指数，TVD，PPV，PVD均无差异（表3） |
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入选70例患者中56例满足感染性休克标准 |
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其中安慰剂组29例，硝酸甘油组27例 |
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休克的患者小血管MFI开始用药时为1.5（0.7-2.7），用药24小时为2.8（1.8-3） |
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未发生休克者其值分别为1.7（1.1-2.3）和2.5（1.6-2.8） |
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次要评价指标中除了全身温度梯度变化硝酸甘油组低于安慰剂组外，其他大循环血流动力学参数均无差异（表4） |
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应用硝酸甘油30分钟内出现血压明显下降（＞10mmHg或需增加去甲肾上腺素用量以维持平均动脉压＞60mmHg）比率分别为硝酸甘油组25.7%（9例），安慰剂组17.1%（6例） |
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两组多巴胺/去甲肾上腺素用量无差异（表4） |
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硝酸甘油组患者住院时间，住ICU时间，住ICU前五天累计SOFA评分均明显下降（表5） |
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硝酸甘油组患者ICU死亡率高于安慰剂组（31.4%和11.4%）（表5） |
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硝酸甘油组患者住院死亡率高于安慰剂组（34.3%和14.2%）（表5，图3） |
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讨论 |
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本研究发现 |
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严重感染及感染性休克患者规范化液体复苏改善舌下微循环，应用硝酸甘油并不能改善舌下微循环 |
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两组患者大循环血流动力学参数无差异 |
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休克患者和未休克患者相比，用药24小时MFI无差异 |
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此研究旨在判断微循环血流改善情况，是迄今第一项对严重感染/感染性休克患者按照EGDT方案规范化液体复苏并反复判断容量需求情况的随机安慰剂对照的临床试验 |
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既往研究中没有判断液体反应性，也没有排除持续心衰患者 |
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小血管血流发生很大变化时，大血管血流仍可以维持 |
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扩容后大循环血流动力学参数有好转的患者同时舌下微循环血流也会有改善 |
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心衰患者使ScvO2≥70%改善预后 |
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SOFA评分改善与舌下微循环血流间有相关性，前提是静脉血氧饱和度达标和微循环血流改善 |
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除了液体复苏目标的差异，其他因素如用药时间和其他同时应用的药物也会有影响 |
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本实验设计一个重要的假设是硝酸甘油作为一氧化氮供体 |
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硝酸甘油和其他有机硝酸酯类以相同的方式通过一氧化氮合酶作用产生一氧化氮 |
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一氧化氮相关的改善微循环血流的机制包括 |
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血管平滑机松弛 |
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渐少白细胞-内皮相互作用 |
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渐少白细胞-血小板相互作用 |
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减轻组织水肿 |
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与硝酸异山梨酯类相比，硝酸甘油对血管的作用与其作为一氧化氮供体的作用有很大差异， |
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同时一氧化氮清道夫—羧基清除剂减少对硝酸甘油活性的抑制，从而使广泛认同的硝酸甘油/一氧化氮假说受到挑战 |
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硝酸甘油调节血管舒张和收缩之间的平衡机制还包括耐受和假耐受 |
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假耐受包括剂量依赖，由于应用其他血管扩张药物引起的非硝酸甘油特异的神经激素反调节，发生在用药48小时内 |
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硝酸酯类耐受定义： |
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长期接触硝酸甘油引起内皮功能障碍，对血管紧张素-II和苯肾上腺素反应性增强引起血管高度收缩，通常由氧化应激引起 |
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本研究中两组患者微循环和大循环参数均无差异，也说明一氧化氮介导血管舒张效应的减弱 |
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本研究硝酸甘油组住院和住ICU死亡率均明显高于安慰剂组 |
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由于样本量小，不能排除两组间不均衡分布 |
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两组住院死亡率均低于按照APACHE-IV评分预计值 |
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硝酸甘油组死亡率34.3%，预计43±21% |
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安慰剂组14.2%，预计39±16% |
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不能排除输入硝酸甘油其他负面作用增加死亡率 |
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硝酸甘油增加氧自由基产生，加重内皮功能障碍 |
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硝酸甘油开放线粒体迁移通道，产生氧自由基，增加死亡率 |
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硝酸甘油对舌下微循环影响并不能代表其他器官微循环变化 |
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现有研究的局限之处主要与试验设计有关 |
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临床医生和研究者之间完全盲还包括所有可疑病人的入选，不论他们基础微循环变化如何 |
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虽然两组患者基础MFI与我们预测一致，但后期结果使我们失去判别能力 |
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分析血流量和毛细血管密度应用的半定量分析法失去了一些详细信息 |
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液体复苏目标不同使研究结果中MFI和异质性指数随时间推移发生变化，而PPV无变化 |
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应用软件精确测量血管直径，而不是通过视觉判断血管大小，导致PPV中包含了通常认为灌注较好的更大的血管 |
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应关注微循环复苏状态对患者预后的影响 |
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结论 |
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严重感染或感染性休克早期的患者经严格液体复苏达到大循环血流动力学指标，静脉应用硝酸甘油不能改善舌下微循环血流和灌注 |
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评价 |
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[注]：本文点评内容仅为作者个人的学术观点，不代表CSCCM及任何学术组织的推荐意见 |
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严重感染/感染性休克患者不仅要维持大循环稳定，改善微循环更为重要 |
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严重感染患者保持循环稳定的最好的治疗是早期液体复苏 |
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液体复苏并不等同于持续输入液体，过程中需要严密监测病人的反应 |
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同样是严重感染的患者，基础情况和容量缺乏的程度却大有不同，是否均需要大量液体复苏及在6小时内达标需重新思考 |
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严重感染时，微循环功能改变及组织代谢功能障碍存在于感染过程的始终 |
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炎症反应导致毛细血管内皮系统受损，组织内通血微血管密度下降，直接导致微循环和组织间的物质交换障碍，在器官功能不全的发展过程中起关键作用 |
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局部组织灌注及氧代谢改变发生较早，监测局部组织灌注状态更为重要
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采用何种方法改善微循环？ |
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严重感染患者应尽量减少氧需求，改善氧摄取 |
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机械通气、镇静、镇痛可以减少呼吸作功，降低呼吸肌耗氧 |
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研究药物对微循环的改善作用，要去除其他因素如液体复苏，其他扩血管药物等的影响 |
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对改善微循环有作用的药物如肝素，血必净，及本实验中研究的硝酸甘油，是否确定有积极作用，需要在临床工作中进一步体会及大样本随机对照研究的验证 |
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（CSCCM原创，转载请注明） |
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