介绍及点评：杜斌 |
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A Protocol of No Sedation for Critically Ill Patients Receiving Mechanical Ventilation: A Randomised Trial  |
| （CSCCM原创，转载请注明） |
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背景 |
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危重病患者镇静治疗的主要缺点之一是临床医生无法评价神经系统状况 |
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Kollef 发现，持续输注镇静药物延长机械通气时间 |
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Kress 报告，每日中断镇静药物缩短机械通气时间，且避免不必要的头颅CT检查，减少创伤后应激障碍 |
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减少镇静的优点 |
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对 ICU 经历的真实记忆能够减轻创伤后应激障碍的严重程度 |
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减少并发症，包括VAP，上消化道出血，菌血症，气压伤，静脉血栓栓塞性疾病，胆汁淤积，以及鼻窦炎 |
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对于机械通气患者进行镇静是标准治疗措施 |
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努力将镇静药物剂量以及镇静时间减至最低 |
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1999年6月以后，Denmark 的 Odense 大学医院麻醉与危重病医学科对于气管插管机械通气患者不再进行镇静治疗 |
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间断静脉推注吗啡，不持续输注镇静药物或镇痛药物 |
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这一治疗策略尚无报告 |
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方法学 |
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患者 |
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所有接受机械通气的成年危重病患者 |
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包括从其他 ICU 转入的气管插管患者（转入24小时内入选） |
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Odense 大学医院综合 ICU |
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18张床位 |
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同时至少有2名医生 |
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护患比例 1:1 |
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入选标准 |
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需要机械通气 > 24小时 |
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排除标准 |
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年龄不足18岁 |
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颅内压升高 |
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需要镇静（如癫痫持续状态，心跳骤停后低体温） |
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妊娠 |
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满足脱离呼吸机标准（FiO2 ≤ 40%, PEEP 5 cmH2O） |
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无脑联（no cerebral contact）（肝昏迷除外） |
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• 此类患者不会接受长期镇静治疗 |
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随机分组及隐藏（masking） |
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插管后24小时内，按照 1:1 将入选患者随机分为 仅有镇痛药物的无镇静组（治疗组）或 每日中断镇静直至清醒组（对照组） |
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主治医生负责患者入选及分组 |
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从装有140个不透明密封信封中随机选取 |
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试验步骤 |
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治疗组 |
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必要时静脉推注吗啡（2.5 或 5 mg） |
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患者不适时，由医生对原因进行鉴别（缺氧，插管阻塞，疼痛等） |
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必要时进行语言安慰 |
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不进行身体约束 |
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怀疑谵妄时，间断静脉推注氟哌啶醇（haloperidol） 1, 2.5 或 5 mg |
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• 无效时异丙酚（propofol）镇静 6小时 |
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• 随后开始新的无镇静治疗 |
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如果患者需要接受3次镇静，则按照对照组方案进行每日中断镇静 |
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对照组 |
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必要时静脉推注吗啡（2.5 或 5 mg） |
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持续输注异丙酚直至 Ramsay 评分 3-4 分 |
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• 每 2-3 小时进行 Ramsay 评分 |
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入选后每日早晨中断镇静，直至患者清醒 |
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• 完成 4 项简单工作中的3项：睁眼，注视，握手，伸舌 |
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完成评估后，再次开始镇静药物输注，初始剂量减半 |
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• 保持 Ramsay 评分 3-4 分 |
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48小时后镇静药物由异丙酚更换为咪唑安定，保持 Ramsay 评分 3-4 分 |
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终止镇静标准：FiO2 ≤ 40%, PEEP 5 cmH2O |
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• 随后治疗同治疗组 |
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需要加强呼吸支持时重新开始镇静 |
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• FiO2 > 50%, PEEP > 8 cmH2O |
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如有可能，所有患者每日早晨移动到座椅上 |
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标准通气模式为压力支持通气 |
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仅在严重长期低通气时使用控制通气 |
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所有患者的脱机标准 |
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FiO2 40%, PEEP 5 cmH2O, 自主呼吸频率 < 35 bpm，HR < 140 bpm |
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SBP > 90 mmHg，无大量升压药物或强心药物，pH > 7.3 |
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主要预后指标 |
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28天内无机械通气时间 |
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ICU 住院日 和 总住院日 |
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ICU 病死率 和 住院病死率 |
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次要预后指标 |
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脑CT 或 MRI 扫描 |
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意外拔除气管插管 |
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VAP |
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统计分析 |
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样本量估计 |
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80% 把握度，发现机械通气时间差异 1.5 天，SD 5，机械通气中位时间 5-7.5 天（根据 Kress 的研究） |
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样本量为 140 例 |
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意向治疗分析 |
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多因素线性回归分析 |
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年龄，性别，体重，APACHE II，SAPS II，第 1 天 SOFA |
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Kaplan-Meier 生存曲线 |
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ICU 住院日 和 总住院日 |
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Cox 风险比例模型分析 |
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资助方作用 |
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不参与研究设计，数据收集，资料分析，资料解读或报告撰写 |
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结果 |
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2007 年 4 月 至 2008 年 12 月 |
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筛查患者 428 名 |
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入选 140 名（图1） |
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患者基本情况（表1） |
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治疗组男性较多 |
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需要专人进行语言安慰 |
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治疗组（n = 11） vs. 对照组（n = 3, p = 0.0247） |
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平均 2.5 天（SD 2.3） |
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主要预后指标 |
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治疗组无机械通气时间明显延长（表2） |
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校正混杂因素后平均差异 4.2 天（95%CI 0.3 - 8.1） |
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未校正时也存在统计学差异（P = 0.0350） |
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次要预后指标 |
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ICU 住院日明显缩短：9.7 天（图2 和 表2） |
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Cox 风险比例回归模型：镇静延长住院日（HR 1.86, 95%CI 1.05 - 3.23） |
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总住院日明显缩短：24 天（图3 和 表2） |
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ICU 病死率和住院病死率下降，但没有统计学差异（表2） |
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并发症没有差异 |
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意外拔除气管插管（7 vs. 6, p = 0.69） |
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需要进行CT或MRI扫描（5 vs. 8, p = 0.43） |
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» |
VAP（6 vs. 7, p = 0.85） |
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24 小时内再次插管（7 vs. 11, p = 0.37） |
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异丙酚和咪唑安定的剂量见表2 |
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治疗组 10 名患者接受持续镇静 |
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主要为保证 ARDS 时的氧合（如俯卧位） |
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家属要求 |
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谵妄 |
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治疗组罹患率较高：11 vs. 4，p = 0.0400 |
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治疗组氟哌啶醇使用更多（11 vs. 8，p = 0.0100） |
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两组氟哌啶醇剂量均很小 |
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讨论 |
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本研究显示，对于接受机械通气的危重病患者，与每日中断镇静相比，无镇静方案能够显著增加28天内无机械通气时间 |
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同时缩短 ICU 住院日 及 总住院日 |
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并发症无差异 |
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镇静治疗组病死率增加，但无统计学差异 |
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无镇静组谵妄发生率增加 |
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研究支持减少 ICU 的常规镇静 |
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入选内科和外科患者 |
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既往部分研究仅入选内科患者 |
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局限性 |
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单中心未设盲研究 |
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无法实现患者及研究者的隐藏 |
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护患比例 1:1，高于很多 ICU，可能影响结果的推广价值 |
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治疗组 18% 不能耐受 |
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研究结果令人鼓舞 |
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研究人群病情较重 |
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意向治疗分析 |
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不允许交叉 |
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影响无镇静治疗方案效果的因素 |
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吗啡的镇静作用：两组患者均接受一定的镇静治疗 |
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两组患者吗啡用量极小且无差异 |
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» |
病情严重因而减少了镇静或镇痛药物的需求 |
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对照组随机分组后 24 小时内即开始中断镇静 |
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» |
早期中断镇静可能增加 48 小时内拔管的机会 |
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• 不在统计分析之内 |
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• Kress 研究中 48 小时以后开始中断镇静 |
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排除 24 小时内可能拔管或呼吸机设置极低的患者 |
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• 避免低估无镇静治疗的效果 |
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所有患者早期活动 |
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• 减少 VAP |
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• 减少两组患者机械通气时间的差异 |
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入选了机械通气时间超过 28 天的患者 |
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与 Girard 的研究不同（排除机械通气 2 周以上者） |
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对于此类患者，镇静以外的其他因素对预后影响更显著 |
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• 合并症 |
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• 年龄 |
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• 机械通气开始前整体状况 |
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• 无法控制感染灶 |
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对于 48 小时以后仍需机械通气的患者更换镇静药物 |
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» |
从异丙酚改为咪唑安定 |
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» |
避免异丙酚输注综合征 |
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» |
咪唑安定可能延长机械通气时间 |
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• Kress 研究未发现咪唑安定与异丙酚镇静对机械通气时间的不同影响，尽管咪唑安定苏醒较慢 |
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» |
谵妄的诊断并非研究主要目的 |
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研究使用 DSM-IV 标准诊断高反应性谵妄 |
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• |
意识错乱评估方法可能更适于诊断低反应性谵妄 |
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• |
对照组谵妄检出率较低 |
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» |
反映镇静状态下谵妄难以诊断 |
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• 即使常规唤醒 |
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总结 |
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单中心研究提示无镇静治疗策略具有前景 |
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需要多中心研究证实此策略同样适用于其他医院 |
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样本量足以发现预后差异：机械通气时间，ICU 住院日，总住院日 |
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» |
采用意识错乱评估方法发现低反应性谵妄 |
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述评 |
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Less sedation in intensive care: the pendulum swings back |
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Laurent Brochard |
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机械通气患者的镇静治疗 |
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减少应激，保证人机协调，降低氧耗和二氧化碳产生，避免颅脑创伤患者发生水肿或缺血 |
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• |
持续输注镇静和镇痛药物成为标准治疗 |
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» |
尤其在严重低氧血症早期 |
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镇静治疗往往过度使用 |
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» |
反复进行个体化评估以避免错误使用 |
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是否同时需要镇静与镇痛药物 |
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基础疾病是否能够导致药物蓄积 |
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采用不同的呼吸机设置能否有助于改善人机协调，并减少或消除对药物的需求 |
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如果最初检查时确定需要镇静和镇痛药物的治疗，患者是否仍然需要相同剂量的药物 |
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» |
上述策略难以实施，导致临床医生寻求新的用药方式以避免过度镇静 |
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每日中断镇静缩短机械通气时间，不增加副作用，同时减少脑影像学检查次数 |
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每日中断镇静主要针对逐渐蓄积的镇静药物的不适当应用 |
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尤其对于很多肾功能不全、组织间液增加或肝功能不全的患者 |
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» |
药物蓄积导致清醒延迟，机械通气时间延长 |
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每日中断镇静联合自主呼吸试验能够加快脱机过程 |
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这种策略针对通过持续静脉输注不能正确实施镇静的情况 |
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» |
无镇静治疗方案比每日中断镇静更简单 |
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• |
无镇静治疗意味着患者接受静脉推注吗啡，但不持续输注镇静和镇痛药物 |
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• |
很多患者被排除 |
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由于需要较强镇静或满足脱机标准 |
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没有患者因为严重低氧血症被除外 |
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无镇静治疗患者无机械通气时间延长，ICU 住院日和总住院日缩短 |
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» |
无镇静治疗的风险 |
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意外拔管比例相似 |
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谵妄更多 |
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» |
更多使用氟哌啶醇 |
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» |
更多需要专人安慰 |
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• |
因氧合障碍需要持续镇静 |
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两组患者早期活动 |
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» |
无镇静治疗并不等于不给患者镇静药物 |
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患者选择及机械通气过程中，需要寻找镇静的适应证 |
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• |
必要时间断推注吗啡产生一定的镇静效果 |
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» |
尽管总剂量较小，但初始剂量可能较大，并需要仔细的临床监测 |
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• |
无镇静治疗患者可能需要使用其他适当药物 |
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» |
谵妄的风险较高 |
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• |
长期随访非常重要 |
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» |
评价创伤后应激障碍或疼痛记忆 |
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• |
无疼痛治疗需要更频繁地评估患者的疼痛、恐惧、焦虑、躁动或意识模糊，以及人机协调 |
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• |
早期活动可能有助于改善预后 |
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» |
增加工作量 |
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» |
此项单中心研究的局限性 |
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单中心研究 |
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• |
两组患者疾病严重程度不平衡 |
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» |
无镇静治疗组较轻 |
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» |
这一策略意味着需要给予患者更多关注以及同情 |
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评论 |
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[注]：本文点评内容仅为作者个人的学术观点，不代表CSCCM及任何学术组织的推荐意见 |
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尽管机械通气患者的镇静治疗是目前的主流意见，但尚有很多问题有待解决 |
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如何评价镇静效果（或者说评价镇静效果的金标准是什么） |
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» |
评分的主观性太强 |
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BIS 等虽然是客观指标，但其准确性只能与主观评分相比较，因而无法证实其优越性 |
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是否在机械通气整个过程中均需要持续镇静 |
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» |
经验告诉我们，插管后数日部分患者可能很好地耐受，此时如何判断患者对于镇静治疗的需求 |
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• |
如何选择镇静药物 |
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» |
异丙酚 vs. 咪唑安定 ? |
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» |
指南建议， |
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异丙酚 用于长期（> 72 h）镇静（清除半衰期短，药物没有蓄积） |
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咪唑安定 用于短期镇静（咪唑安定长期应用后清醒时间标准差很大，提示无法预测苏醒时间） |
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» |
如果患者接受很长时间机械通气（如一周或更长），清醒时间的差别是否仍然重要 |
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» |
有关镇静指南并未很好地回答上述问题 |
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相关研究有限 |
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» |
本研究结果不能简单理解为无镇静优于镇静 |
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主要原因 Brochard 在他的述评中已经详细说明 |
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» |
我将研究结果更多理解为 |
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应当制定可行且合理的治疗策略 |
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自身经验（历经 10 年的工作证明） |
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患者特点（除外那些需要较强镇静的患者） |
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人员配备（护患比例 1:1） |
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» |
掌握技能（语言沟通与交流，正确的镇静深度评价等） |
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无需人云亦云 |
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» |
这样才真正代表了一个学科的成熟 |
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| 网络评论 |
| Evidence Updates from The BMJ Evidence Center |
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| Intensivist / Critical Care |
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积极的结果但样本量较小且为单中心研究。需要大样本多中心研究证实 |
| Intensivist / Critical Care |
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这是一项非常有趣的文章，有助于减少机械通气副作用及缩短 ICU 住院日 |
| Intensivist / Critical Care |
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非常有趣的研究，尽管应当通过意向治疗分析评价预后 (排除了48小时内死亡或脱机的患者)。没有关于患者满意度的资料 |
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（CSCCM原创，转载请注明） |
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