介绍及点评：杜斌 |
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The Surviving Sepsis Campaign: Results of an international guideline-based performance improvement program targeting severe sepsis  |
| （CSCCM原创，转载请注明） |
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背景 |
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严重全身性感染约占ICU收治患者的20%，且为非心脏ICU中危重病患者的首要死因 |
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2002年欧洲危重病医学会、国际全身性感染论坛以及美国危重病医学会启动了拯救全身性感染行动 (SSC) |
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制定了循证指南，并于2004年发表（共有11个专业学会认证） |
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2008年发表更新版 |
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指南的制定与发表并不能改变临床治疗行为 |
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取得知识转化的最有效途径尚不清楚 |
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SSC从多方面采取措施，以期改变临床治疗行为，使之符合治疗指南 |
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国际注册研究即为其中重要措施 |
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研究目的： |
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描述全球行动及其实施情况 |
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评估指南集束化治疗目标实现比例 |
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分析对过程改进及患者预后的影响 |
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评估指南集束化治疗依从性对住院病死率的影响 |
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方法学 |
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SSC措施包括 |
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制定全身性感染集束化治疗措施 (sepsis bundle) |
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准备教育资料 |
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通过国际和国家学术会议募集参研中心及当地学术带头人 |
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组织区域性发布会介绍SSC，并展示教育资料 |
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建立数据库收集资料，实现行为监督及结果反馈 |
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指南与集束化治疗的制定 |
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与 IHI 共同制定全身性感染集束化治疗（图1） |
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参研中心和患者的选择 |
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各中心自愿参加研究 |
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通过学术会议、SSC 和 IHI 网站募集 |
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2004年 至 2008年 间在各种国际会议上举办研讨会 |
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提高认知度及参与积极性 |
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确定各地学术带头人，以建立区域和国家协作网 |
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鼓励参研中心制定患者筛查步骤 |
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在急诊科、普通病房和ICU进行筛查 |
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对筛查过程及其质量没有监督 |
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患者入选标准 |
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可疑感染灶 |
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符合SIRS标准 ≥ 2条 |
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≥ 1 个器官功能不全 |
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0时间点 |
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急诊科患者：分诊时间 |
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从普通病房收入ICU的患者或在ICU发病的患者：病历中诊断严重全身性感染的时间 |
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教育材料和资源 |
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SSC网站上的教育材料：实施集束化治疗的指导 |
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CD：指南实施手册及及数据收集工具 |
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卡片及招贴画 |
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启动会议期间散发 |
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自愿加入的电子邮件联系网络 |
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问题交流 |
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分享工具、方案及经验 |
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集束化治疗目标及临床预后 |
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主要预后指标：集束化治疗目标依从性随时间的变化 |
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依从性：有证据表明集束化治疗的所有措施均在指定的时间内实施 |
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次要预后指标：住院病死率，住院日，ICU住院日 |
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数据收集 |
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各个医院自行负责数据录入 |
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每30天发送至 SSC 服务器 |
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资料分析 |
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2005年1月 至 2008年3月 |
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先验 (a priori) 资料分析限于至少3个月入选患者不少于20名的参研中心（表1） |
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将2年间的数据按照季度进行分组 |
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各参研单位最初3个月录入的资料均作为第一个季度资料 |
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• 描述随时间发生的行为改变 |
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统计学分析 |
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logistic 回归分析模型以消除患者基础情况的差异 |
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入选地点 |
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急性器官功能不全 |
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感染部位（肺 vs. 肺外） |
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评价各项集束化复苏治疗措施的 logistic 回归模型的自变量 |
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各项措施 |
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患者基础情况 |
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评价MOF患者应用APC的 logistic 回归模型的自变量 |
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各项措施 |
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患者基础情况 |
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评价机械通气患者控制平台压的 logistic 回归模型的自变量 |
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各项措施 |
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患者基础情况 |
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评价休克患者使用APC、小剂量激素治疗、CVP > 8 mmHg 及 ScvO2 > 70% 的 logistic 回归模型的自变量 |
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各项措施 |
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患者基础情况 |
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为证实住院病死率随时间的降低并非由于后期入选患者病情较轻造成，采用 logistic 回归模型 |
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包括2年间入选的所有患者 |
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患者基础情况作为自变量 |
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为证实住院病死率的降低并非时间的影响，采用 logistic 回归模型 |
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仅入选患者第1季度资料 |
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实际入选时间分布于2年研究期间 |
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结果 |
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研究人群： |
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2005年1月 至 2008年3月 间，252 个参研中心共录入 15775 名患者 |
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除外入选患者不足 20 例的单位 |
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165 个参研中心收治的 15022 名患者最终入选 |
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各参研中心及入选患者的基本情况见表2 |
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集束化治疗目标实现情况随时间的改变 |
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整体依从性及各项措施依从性均有所改善（表3） |
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6小时复苏集束化措施依从性从第1个季度的 10.9% 增加到第2个季度的 14.9% (p < 0.0001)，以及第2年末的 31.3%（图2） |
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24小时治疗集束化措施依从性从第1个季度的 18.4% 增加到第4个季度的 21.5% (p = 0.008)，以及第2年末的 25.5% |
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住院病死率的改变 |
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住院总病死率从第1季度的 37.0% 下降到第2年末的 30.8% (p = 0.001) |
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每季度平均下降 0.91% |
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多因素回归分析模型（表4） |
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统计模型拟合较好 (p = 0.34) |
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解释 36.6% 的变异 |
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参研中心参研时间越长，病死率降低越明显 |
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每季度降低 0.8%，至第2年末降低 5.4% |
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对各参研中心第1季度资料的分析并未发现病死率随时间的显著变化 (p = 0.23) |
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集束化治疗目标与住院病死率的关系（logistic 回归分析模型） |
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与病死率相关 |
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广谱抗生素治疗 (OR 0.86, 95%CI 0.79 – 0.93, p < 0.0001) |
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应用抗生素前留取血培养 (OR 0.76, 95%CI 0.70 – 0.83, p < 0.0001) |
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严格控制血糖 (OR 0.67, 95%CI 0.62 – 0.71, p < 0.0001) |
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• |
与病死率无关 |
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测定血乳酸 (OR 0.97, 95%CI 0.90 – 1.05, p = 0.48) |
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与休克患者病死率相关 |
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» |
APC的使用 (OR 0.81, 95%CI 0.68 – 0.96, p = 0.02) |
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• |
与休克患者病死率无关 |
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小剂量激素 |
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维持 CVP ≥ 8 mmHg |
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ScvO2 ≥ 70% |
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对于机械通气患者 |
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控制平台压 (OR 0.70, 95%CI 0.62 – 0.78, p < 0.0001) |
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讨论 |
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此项前瞻性多中心研究入选了迄今最大样本的严重全身性感染患者 |
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• |
欧洲、南美洲和美国等30个国家参加 |
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自愿参加，没有报酬 |
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• |
证实 SSC 能够改进集束化治疗依从性，病死率降低 |
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» |
SSC是一个行为改进过程，而非证实指南对临床预后的影响 |
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观察行为随时间的改变 |
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而非通过严格的 RCT |
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结果的解释需要慎重 |
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以此解释为何早期发现感染及早期抗生素治疗改善病死率（与其他研究结果相似） |
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但严格控制血糖对病死率的改善与其他研究不一致（指 NICE-SUGAR) |
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解释结果时需要注意本研究的局限性 |
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参加研究完全出于自愿，因此参研单位资料得到的结果可能无法推广到其他医院 |
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入选患者是否具有代表性存在疑问 |
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各参研单位参与研究的时间不同 |
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入选患者种类可能随时间改变 |
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集束化治疗措施包含生理指标及治疗过程 |
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依从性的测定可能并不准确 |
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集束化措施与病死率的相关性并不意味着因果关系 |
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无法达到治疗目标可能仅提示病情更为严重 |
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需要对入选时病情严重程度进行校正 |
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未能采取措施与未能达到目标（患者反应性）并不等同 |
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鉴别困难 |
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由于患者反应性难以随时间变化，因此依从性的改善仍提示各个医院行为的改进 |
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• |
集束化治疗包括多项治疗措施 |
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以最大限度改善临床预后 |
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但限制了对各项措施的效果进行独立评价 |
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行为改进研究容易受到病死率和（或）临床治疗模式随时间变化的影响 |
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各个医院参加研究的时间不同，因此上述原因难以解释病死率的改善 |
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• 在2年期间参加研究的各个单位基础病死率并无改变 |
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缺乏正式的疾病严重程度评分 |
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病死率的降低可能因后期入选患者病情较轻造成 |
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根据数据库已有的与病死率相关的参数进行校正（表4），结果仍然具有统计学意义 |
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结论 |
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本研究提示，促进行为改进的多方面措施能够显著改善依从性 |
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在两年间伴随严重全身性感染和感染性休克患者住院病死率的降低 |
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限于试验设计，无法鉴别预后改善与下列哪些因素相关 |
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» |
某些或所有集束化治疗措施 |
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对严重全身性感染的认知度改进 |
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其他无关因素 |
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有待研究的问题 |
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未实施集束化治疗的医院病死率变化 |
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确定集束化治疗中的哪项措施能够降低病死率 |
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本研究结果与西班牙的研究结果相似 |
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行为改进及预后改善持续时间更长 |
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实施地域更广 |
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各个专业学会常常制定循证医学临床指南 |
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其实施规模未达到本研究水平 |
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评价 |
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[注]：本文点评内容仅为作者个人的学术观点，不代表CSCCM及任何学术组织的推荐意见 |
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本研究是一项多中心前瞻性临床观察 |
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证实指南实施能够改变临床行为 |
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提示而不是证实 行为改变可能导致预后改善 |
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由于并非严格的RCT，甚至不是临床干预研究，因此研究结果需要慎重解读 |
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作者在讨论中已经花费大量篇幅讨论了研究的局限性 |
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如何通过试验设计和统计学处理在一定程度上消除上述因素的影响是我们需要学习的方法 |
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采用多个多因素回归分析模型 |
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将所有参研单位最初3个月资料（此时集束化治疗的依从性都不高）归入第1季度进行分析（尽管各单位参加研究的时间并不相同），这样各个参研单位的基础资料分布在2年研究期间的任何阶段，因此多因素回归分析有助于证实病死率并未随时间降低（间接提示研究后期病死率的降低与行为改变相关） |
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集束化治疗中各项措施对病死率的独立影响进行的分析结果很有趣 |
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首先需要再次强调这部分结果也仅为提示，而非证实因果关系 |
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无论如何，结果提示： |
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早期留取血培养、早期应用经验性抗生素、严格控制血糖、使用 APC 及控制平台压是病死率降低的独立相关因素 |
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结果没有证实EGDT中的任何措施（包括 CVP ≥ 8 mmHg，ScvO2 ≥ 70%，MAP ≥ 65 mmHg）与病死率改善相关 |
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建议读者阅读另一篇文献（有关 sepsis bundle 的 meta 分析） |
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( Barochia AV, Vitberg D, Cui X, et al. Bundled care for septic shock: An analysis of clinical trials. |
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Crit Care Med 2010; 38 early release ) |
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首先需要说明的是，Robert L. Danner, Charles Natanson, Peter Q. Eichacker 也是共同作者 |
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这几位作者一直对 SSC 指南及 EGDT 持完全反对的意见 |
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研究总结了8项有关严重全身性感染集束化治疗的临床试验 |
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仅有 1 项为前瞻随机平行对照研究（Rivers 的 EGDT 研究） |
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其余 7 项均为前后 (before-after) 研究（采用历史对照） |
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• 与平行对照相比，历史对照更容易得到阳性结果 |
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集束化治疗的整体实施能够改善预后 |
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对于各项集束化治疗措施的分析 |
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抗生素治疗 |
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• 限定时间内应用抗生素的患者更多 |
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• 应用抗生素的时间更早 |
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• 应用正确抗生素的患者更多 |
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其他治疗措施 |
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• 因各个研究之间差异过大，无法得到确切结论 |
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目前除 Rivers 的 EGDT 研究外，尚无其他前瞻性随机平行对照临床试验证实 EGDT 或 sepsis bundle 能够改善病死率 |
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部分前瞻临床试验正在进行中（下表），结果会是阳性吗？ |
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（CSCCM原创，转载请注明） |
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