介绍及点评：郑岩、马朋林 |
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Interaction of vasopressin infusion, corticosteroid treatment, and
mortality of septic shock  |
| （CSCCM原创，转载请注明） |
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研究背景 |
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感染性休克的病死率达30-60%，行液体复苏后仍存在的持续低血压是导致高死亡率的一个重要原因
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当患者对液体复苏和升压药完全无反应时，经常加用血管加压素和（或）激素治疗 |
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虽然在血管加压素和激素治疗间是否有相互作用仍然是未知的，但许多感染性休克患者都应用了血管加压素和激素 |
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激素对于血管加压素的影响存在争议
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激素可使血管加压素信使RNA增多，可以恢复血流动力学对输入血管加压素的反应，而不影响血管加压素水平，甚至抑制血管加压素的基因表达 |
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而在即使提高激素水平的条件下，血管加压素仍可提高促肾上腺皮质激素细胞对促肾上腺皮质激素释放因子的反应性，从而使促肾上腺皮质激素增加 |
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因此，在感染性休克患者中，血管加压素和激素治疗可能有相互作用 |
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研究方法 |
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在加拿大、澳大利亚和美国27个ICU中进行 |
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多中心、随机、双盲、对照试验（The Vasopressin and Septic Shock Trial,VASST） |
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对上述试验进行事后分析（Post hoc ananlysis） |
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患者入选标准 |
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大于16岁，对输液无反应且输入去甲肾上腺素≥5ug/min（或等效剂量的其它药物）的感染性休克患者 |
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感染性休克的定义为：具有两项或以上SIRS标准，已确诊或怀疑感染，虽经液体复苏仍低血压， |
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输入升压药（去甲肾上腺素≥5µg/min或等效剂量的其它药物）已6小时，且至少有一个新发的器官功能不全 |
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排除标准：非随机双盲者 |
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研究药物 |
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从5-15ml/h（血管加压素0.01-0.03U/min，去甲肾上腺素5-15µg/min）以维持MAP在65-75mmHg |
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如使用最大剂量研究药物仍不能达到目标MAP，则增加非研究用药的升压药剂量 |
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持续给予研究药物，至患者死亡、出现一种严重并发症或病情改善（不再需要非研究用药的升压药） |
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不使用其它升压药而达到目标MAP满8h后停用研究药物 |
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激素应用定义为：在28天的观察期内激素应用至少一天 |
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患者相应的分为激素治疗组和非激素治疗组 |
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观察指标 |
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28天死亡率、器官功能不全情况、非研究用药的升压药的使用情况、血浆血管加压素水平 |
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研究结果 |
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在接受激素治疗的亚组中，除了血管加压素组较年轻外，其余特征匹配良好 |
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由于激素治疗并非随机双盲而由临床医生判定，因此与非激素治疗组相比，激素治疗组患者的病情更重 |
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去甲和血管加压素组在氢化可的松的使用剂量和每日接受激素治疗的患者数间无明显差异； |
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去甲和血管加压素组使用不同的激素治疗效果无明显差异 |
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激素治疗组和非激素治疗组血管加压素都降低了总的去甲肾上腺素用量 |
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激素治疗组，与应用去甲肾上腺素相比应用血管加压素者28天死亡率和90天死亡率更低；
相反，非激素治疗组，应用血管加压素者死亡率有增加趋势 |
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血管加压素治疗与激素治疗的相互作用有显著的统计学意义 |
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激素组中，与去甲肾上腺素组相比血管加压素组器官功能不全更少，相反，非激素治疗组，应用血管加压素者器官功能不全更多 |
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在接受激素治疗的存活患者中，血管加压素组没有任何器官功能不全的天数更多 |
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输入小剂量的血管加压素明显升高了血管加压素水平 |
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应用血管加压素治疗的患者，激素组比非激素组显著提高了血管加压素水平 |
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使用去甲肾上腺素者中，血浆血管加压素水平非常低，且随时间延长无变化，应用激素后此种情况仍无改变 |
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激素组与非激素组的所有严重不良反应的发生率是相同的 |
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使用激素的去甲肾上腺素组患者的心脏骤停发生率明显升高 |
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讨论 |
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此事后分析的主要发现： |
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与去甲肾上腺素加激素治疗相比，血管加压素加激素治疗降低了感染性休克患者的28天死亡率，减少了器官功能不全的发生 |
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相反，未使用激素者，血管加压素有增加死亡率的趋势 |
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与激素相关的血管加压素水平变化或许与血管加压素的基础水平有关 |
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因此，在去甲肾上腺素组的血管加压素水平已很低，激素并不能升高其水平 |
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激素对感染性休克患者死亡率的影响仍有争议，该试验结果为激素治疗的效果增添了新的信息 |
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在感染过程中，很明显激素与许多相关的信号通路有相互作用 |
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有研究认为小剂量血管加压素可降低去甲肾上腺素的使用剂量，增加尿量并改善肾功能 |
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而VASST的研究发现，在感染性休克患者的死亡率方面无不同 |
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本研究发现，与去甲肾上腺素相比，小剂量的血管加压素可明显降低感染性休克患者的死亡率 |
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与联合使用去甲肾上腺素和激素相比，联合使用小剂量血管加压素加激素的潜在益处的机制在本研究中并未阐明 |
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但可能的机制包括以下几点： |
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(1) |
由激素诱导的血管加压素水平升高 |
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(2) |
由激素导致的血管加压素反应性增强，以及血管加压素和激素联合应用时更多的抗炎作用 |
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有证据表明，激素和血管加压素信号通路之间存在联系，下丘脑-垂体-肾上腺轴和下丘脑后部的垂体-加压素轴之间有着复杂的相互作用 |
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激素对血管加压素的影响仍存在争议 |
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有研究认为激素使血管加压素mRNA增多，这与本研究中激素提高了血管加压素水平的结果一致 |
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另有研究表明： |
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在内毒素血症中，甲泼尼龙改变了机体对血管加压素的低反应性，这能够解释接受激素治疗患者中血管加压素反应性的提高 |
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相反，有研究发现地米没有改变血管加压素的分泌，而Kim等的研究提示激素抑制了血管加压素的基因表达 |
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目前有关血管加压素对皮质类固醇轴作用的认识较为一致 |
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加压素能够与脑垂体促皮质激素细胞上的V1b（V3）受体相结合，从而激活促皮质激素释放因子的刺激作用 |
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而V1b受体的过度表达使血浆皮质酮浓度增加 |
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结论 |
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在感染性休克患者中，与联合应用去甲肾上腺素和激素相比，联合应用小剂量血管加压素和激素与降低死亡率有关 |
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在接受血管加压素治疗的患者中，与未接受激素治疗的患者相比，接受激素治疗的患者血浆血管加素水平较高 |
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点评 |
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[注]：本文点评内容仅为作者个人的学术观点，不代表CSCCM及任何学术组织的推荐意见 |
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本文的研究资料是一项多中心、随机、双盲、对照的临床试验，实验数据可靠，样本量大 |
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且本研究是第一个对血管加压素、激素的相互作用与感染性休克病死率间关系进行分析的研究 |
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具有一定创新，对临床治疗感染性休克有一定的指导意义 |
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本研究的不足之处： |
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在患者的入选条件中，对液体复苏无反应的判定未设具体标准，如液体复苏的用液量、种类、CVP水平及低血压的具体标准等 |
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在决定是否使用激素治疗时，没有做到随机、双盲 |
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未对激素使用剂量与血管加压素的治疗效果之间的量效关系进行分析 |
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同时使用更高剂量的血管加压素可能会对研究结果产生影响 |
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