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    脓毒症激素的疗效取决于剂量与病情程度：荟萃分析更新
     P. C. Minneci, K. J. Deans, P. Q. Eichacker, C. Natanson.  Clin Microbiol Infect. 2009; 15: 308–318
介绍及点评：黄伟               
   
The effects of steroids during sepsis depend on dose and severity of illness
An updated meta-analysis  
（CSCCM原创，转载请注明）
     
  介绍
 
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 感染性休克仍是ICU内最常见的死因，尽管抗感染和血管活性药物的广泛应用，病死率仍达30-60%
 
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 很多特异性的靶向治疗都未能降低病死率，或者不能在确证研究中得到证实，之所以如此，要考量的因素之一就是方法学的问题
      很多因素会影响到药物疗效，例如在特异性介质抗炎治疗的荟萃分析中就发现病情轻重与疗效的显著相关性
在脓毒症糖皮质激素治疗的荟萃分析中同样发现剂量与疗效的相关性或者疗效与ACTH刺激实验结果的显著联系
因此，如果想确定某疗法在脓毒症中的治疗地位，就应该对可能改变疗效的影响因素进行评估
 
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 作者之前的荟萃分析中已经提示早年（1989年之前）的短程、大剂量激素治疗增加病死率和二重感染，而1997年之后的长程、小剂量激素治疗能够有效逆转感染性休克，并提高生存率。 该荟萃分析之后陆续又有多项相关研究发表，本次荟萃分析的目的就是更新既往的分析，并确定病情严重度、给药剂量以及ACTH刺激试验是否能够影响激素的疗效
     
  方法
 
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 以“steroids and sepsis”, “steroids and septic shock“, “glucocorticoids and sepsis”, “glucocorticoids and septic shock”，“corticosteroids and sepsis”和“corticosteroids and septic shock”检索 MEDLINE，EMBASE 和 Cochrane 图书馆，检索年限2004-2008年。检索范围还包括国内、国际危重病会议摘要以及其他已出版的荟萃分析，以发现之前可能遗漏的研究和预后指标
    检索流程见图1
   
 
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 入选标准仍然是前瞻性随机对照研究，研究对象是成年脓毒症和感染性休克患者，首要终检值是休克逆转或生存率
 
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 每项研究都由两名研究者按照标准程序独立评估，研究中激素的剂量都换算为氢化考地松的等效剂量
     
  统计学分析
 
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 死亡风险（OR）通过随机效应模型评价，研究的异质性通过Cochran Q 检验进行，并报告I²值。 若异质性明显或存在显著影响，研究会被分解或剔除以减少组内的异质性，并使组间的差异最大化。疗效的异质性通过meta回归评估。用漏斗图（Funnel plot）识别发表性偏倚，正式的检验采用Egger回归，并用jack-knife敏感性分析对各研究逐一检验以确定对异质性的影响。全部OR值都报告95%可信区间
     
  结果
 
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 2003年后7篇新发表的随机对照研究。纳入最后分析的共有21篇文献 (表1)，其中两篇研究Jadad质量评分≥3分，三篇文献为摘要形式
 
   
（点击查看大图）   
 
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 激素对病死率的影响（图 2）
   

    图 2. 激素对病死率的影响, OR值及95%可信区间 21项研究中激素对病死率的影响变异很大(p <0.001, I² = 60%)。按照年代划分后异质性下降。1997年之后的12项研究中激素可使死亡风险下降(p 0.02)，但该效应的异质性呈为中度(I² = 25%, p 0.20)。1989年前的9项研究疗效也存在显著的异质性(I² = 73%, p <0.001)，在剔除某项研究后异质性下降(I² = 14%, p 0.33)，而剩余的8项研究显示激素显著增加病死率(p 0.03)
   
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 21项研究中激素对病死率的影响变异很大(p <0.001, I² = 60%)，总体而言对病死率无显著影响
   
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 将研究按照发表年代分开后1989年之前和1997年之后两部分，异质性下降
   
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 两个年代的研究中激素对病死率的影响截然相反(p 0.001 )：1989年之前，激素增加病死率；1997年之后激素降低病死率。全部研究的meta回归分析证实激素用量与死亡风险的显著相关(p 0.03 )，即低剂量增益（n = 8, I² = 14%, OR of death 1.39, 95% CI 1.04–1.86,p 0.03），高剂量有害（n = 12, I² = 25%, OR of death 0.64, 95% CI 0.45–0.93, p 0.02）
     
 
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 激素用量与对照病死率对激素疗效的影响（具体见表2，图3）
   
   
    图3 激素剂量、病情严重度对激素降低病死率的影响
(a) 24小时内激素给药量与死亡风险存在显著的线性关系(p 0.03)，大剂量增加病死率，小剂量降低病死率
(b) 病情严重度与死亡风险也存在显著的负向关系(p 0.03)，激素增加病情轻者的病死率，降低病情重者的病死率，研究剔除了某项存在严重方法学差异的研究
(c) 对1997年后的小剂量激素文献的亚组分析也显示同样的负向关系(p 0.03)，说明小剂量激素增加病情轻者的病死率，降低高危患者的病死率
   
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 与1989年前的研究相比，1997-2008年小剂量激素疗程更长，逐步撤药
   
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 综合全部研究可发现激素剂量与死亡风险的线性关系，小剂量有益，大剂量有害
   
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 病情程度与死亡风险呈显著负相关(p 0.02)，即激素对病情轻者有害，随着病情严重度的增加，激素呈有利作用
       
 
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 激素在ACTH刺激试验反应组与无反应组的疗效是相似的（无反应者：OR of death 0.84, 95% CI 0.59–1.12, p 0.33；反应者：OR of death 0.83, 95% CI 0.50–1.39, p 0.49）
具体见图4
   
    图4 根据ACTH刺激试验或激素逆转休克观察小剂量激素对病死率的影响
(a) 1997年后5项研究报告了ACTH刺激试，激素对病死率的影响在各ACTH试验亚组中相似(p 0.86)，无论是亚组还是综合疗效都是一致的(non-responder, I² = 0%; responder, I² = 14%; combined, I² = 0%)。在反应组(OR of death 0.84, 95% CI 0.59–1.12, p 0.33)和无反应组(OR of death 0.83, 95% CI 0.50–1.39, p 0.49)，小剂量激素都能降低病死率，但与对照组无显著差异率
(b) 通过1997年后的7项研究显示了小剂量激素逆转28天休克的情况，激素均可逆转休克（p 0.70, I² = 0%），与对照组比较显著增加了休克的逆转率(OR of shock reversal 1.66, 95% CI 1.25–2.20, p <0.001)
     
 
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 1997年之后的研究都发现激素显著增加28天休克逆转率(p< 0.001 )，且不受疾病严重度影响（图4）
 
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 1997年之后的研究还发现激素并不增加相关并发症的发生率，包括二重感染、消化道出血、神经性疾病
 
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 发表偏倚与敏感性分析
   
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 视觉化的Funnel plot (漏斗图)检验提示1997年之后的文献存在发表偏倚，在能够证明激素有效的研究中，小型研究的数量比例过高
   
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 Egger回归分析也证明如此(p 0.002)
Jack-Knife敏感性分析提示8项研究增加了异质性（I²升高），4项研究可使异质性下降（I²降低）。尤其是其中影响最大的两项研究对异质性产生正好相反的效应。具体见图5
   
    图5 1997年后文献的出版偏倚与jack-knife敏感性分析
(a) 漏斗图（funnel plot）显示，证明激素有效的小型研究比例较高（中轴左侧的实心黑点）
(b) A jack-knife 敏感性分析显示1997年各研究中激素疗效的异质性。各研究按照剔除后I²值的变化在X轴排序。分析显示有8项研究增加了异质性（I²增加，以圆点形式排列于中轴右侧），4项研究降低了异质性（I²减少，排列于中轴左侧）。12项研究中有两项研究对异质性影响最大：如果剔除CORTICUS研究，I²从25%移至0；Confalanieri e的研究如果剔除，I²从25%移至11%。注：前者是规模最大的随机对照研究，后者则是激素疗效最显著者。所示圆点按比例代表相应的研究规模
     
  讨论
 
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 全部1997年之后的研究都证明激素能够逆转休克，这说明小剂量激素的有效性
 
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 小剂量激素降低病死率的疗效存在异质性，这种差异很可能是由于病情严重度的不同造成的。研究发现病情程度与激素降低病死率疗效间的负相关系。小剂量激素不能，甚至增加病情轻者的病死率，但可降低病情重者的病死率。总之，本次荟萃分析提示小剂量激素能够逆转感染性休克，但在降低病死率方面仅对高死亡风险的严重休克患者有效
 
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 作者2004年的综述已报道过1989年之前与1997年之后两个年代间激素疗效的差异，并认为该差异是由于用量的不同造成的；但当时由于用药剂量对预后的影响、病情严重度的报告有限以及研究效力不足等原因未能发现病情程度与激素降低病死率的联系。得益于2003年后增加的7篇研究，这种关联性在本次荟萃中得到证实，这与活性蛋白C的疗效适应症很相似，不过在作者本人开展的一项激素的动物实验中未能证实
 
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 激素增加血管平滑肌对内、外源性血管活性药物的敏感性可能是激素能够逆转休克的潜在机制，而改善危重病相关性肾上腺功能不全、减轻炎性反应和凝血障碍则可能是激素降低病死率的机理所在。小剂量激素减轻病情严重者的炎性反应，继而降低病死率；但对病情轻者，激素的抗炎效应以及免疫抑制效应可能损害宿主的防御反应，并进而导致预后恶化
 
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 研究还发现ACTH刺激实验的结果并不影响激素的疗效，因此决策应用激素时可以不考虑ACTH刺激试验，这与2008年SSC国际指南是一致的
 
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 研究的结论受到发表偏倚以及研究的异质性影响。证明激素降低病死率的研究以小型研究为主，这可能会影响到最后的总体评估。但是剔除某项病死率降低最大的研究并不影响最后的结论
 
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 CORTICUS是规模最大且唯一发现激素增加病死率的项目，由此也增加了研究的异质性。对此，需要强调以下几点：
CORTICUS由于多重原因提前结束影响了考察激素疗效的效力；
研究的实际病死率低于实验前的预计病死率也同样降低了COTICUS的效力；
研究是在SSC指南发表之后进行的，这很能造成病例选择的失衡。
剔除CORTICUS并不影响本次荟萃的所发现的病情严重度与激素降低病死率的关联性
     
  结论
 
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 激素在脓毒症中的疗效取决于激素用量以及患者的病情
 
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 大剂量激素增加病死率
 
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 无论病情如何，小剂量激素都能提高休克逆转率；但病死率是否降低则取决于患者病情程度，高危的死亡患者（需要大剂量血管活性药物维持的感染性休克患者）可从小剂量、长程激素治疗中获益，反之则有害
 
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 上述关联性值得开展针对性的临床研究以进一步证明
     
  评价
 
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 我个人认为本次荟萃具有继往开来、承前启后的重要意义，在“大剂量激素增加病死率”、“ACTH刺激试验与激素疗效无关联”以及“小剂量激素提高休克逆转率”等多个方面与之前的主流研究或者指南完全一致；难能可贵的是，研究还得到了“小剂量激素降低病死率的疗效与病情程度呈负相关”令人耳目以亲的新颖结论
 
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 上述结论也为下一步继续开展激素治疗感染性休克的临床研究，特别是大型研究提供了理论依据，至少也为CORTICUS之后激素应用前景带来了新的希望
 
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 但本文中作者对“病情程度”的交代不清，作者用“control odds of death”代表病情严重度，而非直接的APACHEⅡ指标，这种替代是否合适尚不清楚
 
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 Natanson本人在2008年发表过大型的氢化考地松治疗感染性休克小鼠的实验研究 [Intensive Care Med. 2008,34(3):568-577]，可惜未能证实激素降低病死率与疾病程度的关系，该试验实际就是本次荟萃分析的前期（临床前）的研究
 
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 总之，本次荟萃分析意义重大，后续研究值得期待
 
（CSCCM原创，转载请注明）    
 
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