介绍及点评：杜斌 |
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Association of ICU or Hospital Admission with Unintentional Discontinuation of Medications for Chronic Diseases  |
| （CSCCM原创，转载请注明） |
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全文概要 |
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背景 |
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方法学 |
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结果 |
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讨论 |
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评论（杜斌） |
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背景 |
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住院期间医疗责任的转换对患者而言是比较关键的时期 |
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医疗责任转换时信息交流不全面或不准确可能造成医疗差错 |
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住院期间可能出现遗忘用药的情况，包括非故意停用慢性疾病的有效治疗药物 |
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ICU的治疗更容易发生遗忘用药的错误 |
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影响因素包括重视急性病治疗，其他治疗责任的转换，以及危重病期间暂时停用很多慢性疾病药物等 |
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用药错误包括当急性病缓解或患者离开ICU时未能恢复慢性疾病用药 |
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患者在后续住院期间以及出院后未能使用这些重要的药物 |
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对遗忘用药的监测非常困难而且复杂 |
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因急性病住院后非故意停用慢性疾病治疗药物的发生率 |
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长期使用（> 1年）的经过循证医学证实的药物 |
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除外故意停用药物的情况 |
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入住ICU后是否伴上述危险增加 |
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方法学 |
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人群队列研究 |
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数据库 |
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1997年4月1日至2009年3月31日 |
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隐藏患者身份证明 |
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4个独立的数据库 |
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Ontario Drug Benefits database（年龄≥ 65岁者应用的所有药物） |
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Canadian Institute for Health Information Discharge Abstract Database（住院，手术和操作） |
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Ontario Health Insurance Plan database（医生服务收费） |
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Registered Persons Database（人口统计学及死亡） |
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各数据库之间有关住院情况的资料一致性很好 |
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可以认为是基于人群的分析 |
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Ontario医疗保险覆盖面很广 |
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出国接受医疗的人数非常有限 |
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研究对象及药物分类 |
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年龄≥ 66岁 |
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持续使用以下5种药物至少1年（慢性病患者用药最初数月内依从性差） |
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他汀类药物 |
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抗血小板或抗凝药物（即氯吡格雷，华法令） |
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左旋甲状腺素 |
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呼吸吸入药物（抗胆碱能药物，β受体激动剂或激素） |
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抑制胃酸药物（H2受体阻滞剂和质子泵抑制剂） |
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研究药物的特点 |
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包括不同机制及给药方式 |
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包括治疗症状及无症状性疾病的药物 |
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少数药物（如呼吸吸入药物及抑制胃酸药物）虽然也用于ICU预防，但转科时通常会停用 |
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既往研究显示，至少1/5的ICU患者在出院时经历了非故意停用上述慢性疾病治疗药物的情况 |
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评价住院前患者药物治疗的延续性 |
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采用Ontario Drug Benefits database估计各个药物预计疗程 |
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判断为连续用药的情况 |
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前次处方药物疗程结束前再次处方该药物 |
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对所有药物均允许延迟20%的疗程后再行处方 |
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Ø 接受30天他汀类药物处方的患者若在36天内再次处方该类药物，可以判断为连续用药 |
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华法令为例外 |
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Ø 允许延迟50%的疗程 |
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Ø 因常规实验室监测可能导致药物剂量改变 |
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排除在一年内未能再次处方药物的患者 |
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暴露日(exposure date)和指示日(index date) |
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患者分组（根据住院记录和特异的医生收费编码） |
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住院期间曾经收入ICU |
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住院期间未收入ICU |
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未住院患者（对照组） |
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指示日定义为出院当日 |
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对于未住院组患者，指示日为研究期间随机选择的日期 |
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排除标准 |
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指示日前6个月内住院 |
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指示日后90天内死亡或重新住院 |
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住院日超过15天 |
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来自或转入长期护理机构、慢性病护理机构或其他急性病医院 |
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出现药物并发症或有禁忌证（如出血性溃疡和华法令） |
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对每组药物均定义特异性禁忌证以尽量减少故意停药的可能 |
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每名住院患者可重复入选，进入同一用药组或不同用药组；但仅能入选对照组一次 |
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预后指标 |
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所有入选药物均经过严格选择 |
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经循证医学证实具有明确的长期疗效 |
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一旦停用，即提示不良事件的风险增加 |
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主要预后指标 |
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Drug benefit database显示在指示日后90天未能处方药物 |
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Ø 以对照组作为参照，用OR表示 |
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Ø 同类药物之间（如他汀类不同药物）或药物剂量的改变仍认为持续用药 |
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敏感性分析及次要预后指标 |
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敏感性分析(sensitivity analysis)包括那些指示日后90天内死亡的患者，以评估排除这些患者对于停用药物的低估情况 |
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继续随访从第91天至第365天 |
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Ø 综合预后指标包括死亡、急诊就诊和急诊住院 |
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协变量 |
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对可能影响停药的混杂因素进行校正 |
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年龄，性别，低收入状态，住院日，合并症
（入选研究前一年用药数目，包括急性病治疗，以及间断或短期用药如抗生素或劳拉西泮） |
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对门诊就诊及必要的药物改变进行校正 |
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指示日前后就诊于全科医生或内科专科医生的次数 |
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有症状或无症状性慢性疾病治疗药物不依从的预测因素 |
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年龄，性别，低收入状态，不同处方的数目，全科医生或专科医生就诊次数 |
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统计学 |
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对5类药物分别进行分析 |
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采用多因素logistic回归分析 |
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检验住院对5类药物停药的影响 |
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对混杂因素进行校正 |
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样本量估计（根据既往有关他汀和华法令的研究） |
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把握度99% |
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双尾检验 |
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α = 0.05 |
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继续用药患者比例相对差异< 2% |
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Ø 更小的相对差异没有临床意义 |
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结果 |
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研究共入选187912例住院患者及208468例对照患者（表1） |
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排除病例 |
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禁忌证(n = 4120) |
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指示日后90天内死亡(n = 23224) |
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入选病例情况（表1） |
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16474例患者入住ICU |
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多数为女性，低收入者占1/4 |
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几乎所有患者在指示日前一年内均就诊于全科医生 |
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多数(n = 348814, 88%)使用他汀、左旋甲状腺素和胃酸抑制剂（表2） |
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停用药物情况 |
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抗血小板或抗凝药物组停用药物的比例最高(n = 5564; 19.4%)（表3） |
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收入ICU组552名患者(22.8%)出院后停药（表4） |
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对照组2535名患者(11.8%)停药 |
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呼吸吸入药物组停药比例最低(n = 231; 4.5%)（表3） |
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收入ICU组20名患者(5.4%)出院后停药（表4） |
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对照组79名患者(3%)停药 |
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校正分析 |
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所有药物在出院后停药的OR校正值均有统计学意义 |
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左旋甲状腺素AOR 1.18 (95%CI 1.14-1.25) |
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抗血小板或抗凝药物AOR 1.86 (95%CI 1.77-1.97) |
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入住ICU |
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与未住院患者相比，入住ICU者停药危险更高（表3） |
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他汀类AOR 1.48 (95%CI 1.39-1.57) |
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抗血小板或抗凝药物AOR 2.31 (95%CI 2.07-2.51) |
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与未住ICU的住院患者相比，入住ICU者停药危险更高（5种药物中的4种）（表4） |
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他汀类AOR 1.11 (95%CI 1.05-1.18) |
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左旋甲状腺素AOR 1.29 (95%CI 1.17-1.41) |
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敏感性分析和次要预后指标 |
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分析包括指示日后90天内死亡患者时，所有药物停药的AOR更高，统计学仍有差异 |
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各类药物组患者从第91天至第365天发生综合预后事件的比例差异很大（表5） |
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与连续用药患者相比，停药患者发生综合预后事件 |
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Ø 他汀类药物(n = 30791; 36.5%)：AOR 1.07 (95%CI 1.03-1.11) |
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Ø 抗血小板或抗凝药物：AOR 1.10 (95%CI 1.03-1.16) |
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Ø 其他药物没有差异 |
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讨论 |
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研究结果的总结 |
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入选因慢性疾病持续用药的近400000名患者 |
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评价住院及住ICU后非故意停用常用慢性疾病治疗药物的危险性 |
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涉及常见慢性疾病诊治相关的5类药物 |
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Ø 停药后可出现不良事件 |
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针对协变量和混杂因素进行校正后，所有5类药物在出院后90天非故意停药的危险均增加 |
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对于5类药物中的4类，入住ICU患者具有额外的停药危险 |
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对于5类药物中的2类，停药后导致出院后1年随访期间死亡、住院和急诊就诊的危险性增加 |
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显示了遗忘用药的普遍性以及长期危害 |
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与其他研究的比较 |
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研究方法学 |
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既往有关出院后用药处方错误的研究证实，非故意停药非常普遍 |
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Ø 多数为单中心、横断面设计，患者人群和研究药物有限 |
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我们研究的特点 |
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Ø 针对混合患者人群 |
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Ø 研究时间较长 |
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Ø 重要的慢性疾病长期治疗药物 |
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我们的研究结果与既往研究的比较 |
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既往对于3个ICU的研究确定了容易停用的药物种类以及非故意停药的性质，为本研究提供了选择药物的基础 |
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早期对择期手术患者的研究也发现，住院可能导致非故意停药 |
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Ø 华法令而非他汀类药物 |
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上述差异的可能原因 |
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Ø 预后定义的差别 |
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Ø 临床手术实践更重视抗凝药物而不是其他慢性疾病的治疗药物 |
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本研究的结论适用性更为广泛 |
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Ø 所有研究药物及所有医院均具有停药的危险 |
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本研究的其他发现 |
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收入ICU可导致非故意停药的危险性进一步增加，可能与ICU治疗的改变有关 |
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Ø 因复苏治疗的要求，常需要停用某些药物，转出时忘记或忽略 |
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Ø ICU治疗重点在于急性病，慢性疾病的药物可能影响患者治疗因而常常停用 |
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对于质量改进的提示 |
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未来的质量改进干预策略强调转出ICU时应当有正式的药物治疗恢复程序 |
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一些医院利用危重病快速反应小组进行转出ICU后的随访 |
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将药物治疗恢复程序纳入随访可以作为上述医疗服务的自然延伸 |
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Ø 发现ICU中遗忘用药的错误并及时纠正 |
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本研究显示，出院后停用某些药物的危险超过其他药物 |
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造成这一差别的可能原因包括药物治疗及服用的不同原则和方式 |
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例如，ICU中很多机械通气患者即使没有慢性肺部疾病，也应用支气管扩张药物改善肺功能
出院时可能认为这些药物系在ICU中开始应用而停药 |
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然而，观察到的停药危险在所有研究药物都同样存在 |
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非故意停药的后续危险 |
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其严重程度可能与不同的药物有关 |
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本研究的次要预后指标分析显示，某些药物停用后死亡、住院和急诊就诊的危险性增加 |
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某些预后指标可能更为严重，也与药物及其适应证相关 |
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停用质子泵抑制剂可能导致胃肠道症状或消化性溃疡 |
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非故意停用房颤患者的华法令可能增加血栓性卒中的危险 |
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非故意停用经循证医学证实的常用药物的后果 |
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可能造成急性病医院住院后慢性疾病的恶化 |
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再次入院或死亡的危险增加 |
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改进的建议 |
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更好的沟通以及系统性方法可能改进药物治疗的延续性和安全性 |
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例如纳入医院计算机管理系统，或使用预先印制的表格 |
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更为重要的是所有相关医生以及患者本身的参与 |
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药物恢复程序和标准的出院小结均可以促进专科之间（包括全科医生）的沟通 |
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确认高危患者及治疗责任转换可能有助于改进计划的执行情况 |
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本研究的局限性 |
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使用数据仅能检验相关性而非因果关系 |
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数据具有可靠性 |
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使用方法经过既往研究的证实 |
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数据缺乏足够的临床细节验证本研究非故意停药的分类 |
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有些药物可能系故意停用 |
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研究设计时尽量避免上述可能 |
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Ø 仅针对长期用药且要求连续服药至少1年，以排除因完成疗程停药的情况 |
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Ø 同时减少了患者不依从治疗的可能（因为依从性降低通常见于治疗的最初6个月） |
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Ø 排除可能造成故意停药的相关诊断（如肌炎与使用他汀类药物） |
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Ø 设置对照组以帮助评估停药的危险 |
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与对照组相比，住院或收入ICU可能造成停药 |
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Ø 不能除外故意停用某些药物的可能 |
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Ø 对左旋甲状腺素或他汀类药物而言可能性不大（即使住院治疗也不可能有用药的禁忌证） |
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排除了那些在指示日后90天内因任何原因住院的患者 |
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Ø 以免具有活动性疾病的患者入选 |
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同其他临床观察一样，本研究可能受到偏倚或混杂因素的影响 |
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我们通过各种方法保证各组患者的可比性 |
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Ø 入选标准 |
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Ø 匹配原则 |
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Ø 对照组设置 |
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Ø 协变量校正 |
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Ø 纳入内科医生和全科医生就诊情况 |
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• |
住院原因不同（尤其对于收入ICU的患者），无法除外因住院的原因停用某些药物的可能 |
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研究仅针对老年患者 |
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也能推广到一般人群 |
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尽管老年患者更容易出现上述用药错误 |
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Ø 用药种类更多 |
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Ø 住院机会更多 |
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由于资料限制，不能对医院情况进行校正 |
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对于指示日前后全科医生和专科医生的就诊情况进行了校正 |
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研究排除了出院后死亡的患者 |
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非故意停药可以导致不良预后甚至死亡 |
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» |
排除这些患者可以造成对停药危险的低估 |
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总之，上述所有局限性均不可能影响本研究结果
即住院后非故意停用某些慢性疾病治疗药物造成患者危险增加，收入ICU后上述风险进一步增加 |
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无法保证治疗的连续性是医疗安全的薄弱环节 |
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我们发现，出院患者停用慢性疾病长期治疗用药的危险性增加，且ICU治疗可以进一步增加上述危险 |
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这些发现强调医疗责任转换时采用系统手段确保治疗连续性的重要性 |
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• |
只有这样，才能保证住院患者的成功治疗延续到社区医疗中 |
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评价 |
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[注]：本文点评内容仅为作者个人的学术观点，不代表CSCCM及任何学术组织的推荐意见 |
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在ICU治疗过程中停用长期用药，而转出时不予恢复的情况比较常见 |
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部分原因文中已经提及，即急性期治疗与慢性疾病治疗之间的矛盾 |
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是否还存在ICU医生不重视或不了解慢性疾病治疗策略和原则的可能？ |
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提示ICU医生应当重视疾病知识 |
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应当探索减少上述危险的措施 |
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较为实用的方法是设计相关表格，供ICU医生总结填写患者长期用药情况 |
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需要区分重要（如降糖药物，β受体阻滞剂）与非重要（如维生素等）的药物 |
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如何定义慢性疾病治疗药物的重要性存在问题 |
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培养ICU医生重视患者慢性疾病长期治疗用药 |
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从方法学角度，设置对照组（即未住院患者组）对于说明住院和（或）收入ICU的停药危险非常重要 |
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对于对照组患者，如何确定指示日(index date)其实是非常困难的问题 |
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作者采用了随机确定日期的方法，可供今后类似研究借鉴 |
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（CSCCM原创，转载请注明） |
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