介绍及点评：杜斌 |
|
Intensive versus Conventional Glucose Control in Critically Ill Patients  |
| （CSCCM原创，转载请注明） |
| |
|
|
| |
背景 |
| |
|
• 急性病患者高血糖发生率很高 |
| |
|
• 高血糖与罹患率和病死率密切相关 |
| |
|
• 有关强化胰岛素治疗（强化血糖控制）的临床试验和meta分析的结果相互矛盾 |
| |
|
• 但是，很多专业机构和组织推荐对于ICU患者进行强化血糖控制 |
| |
|
• 强化血糖控制的危险或障碍 |
| |
|
|
> 严重低血糖发生率增加 |
| |
|
|
> 某些研究尚缺乏外部验证 (external validity) |
| |
|
|
> 危重病患者血糖难以达到正常范围 |
| |
|
|
> 控制血糖所需的医疗资源 |
| |
|
|
| |
试验设计 |
| |
|
• 澳大利亚，新西兰和加拿大的42家医院参加 |
| |
|
|
> 38家教学医院和4家社区医院 |
| |
|
• 入选标准 |
| |
|
|
> 收入ICU时，ICU医生预计患者在ICU接受治疗≥3天 |
| |
|
|
> 患者已经或下一小时即将留置动脉导管 |
| |
|
• 排除标准 |
| |
|
|
> 年龄不足18岁 |
| |
|
|
> 即将死亡，主管医生不进行积极的支持治疗 |
| |
|
|
> 因糖尿病酮症酸中毒或高渗状态入ICU治疗 |
| |
|
|
> 预计入ICU次日患者即可口服进食 |
| |
|
|
> 既往发生低血糖且神经系统尚未完全恢复 |
| |
|
|
> 发生低血糖的危险极高（如分泌胰岛素的肿瘤，或无法解释的低血糖病史，或复发性低血糖病史，或爆发性肝功能衰竭） |
| |
|
|
> 曾入选本研究 |
| |
|
|
> 没有知情同意 |
| |
|
|
> 住ICU时间超过24小时 |
| |
|
• 研究分组 |
| |
|
|
> 强化血糖控制组：4.5 – 6.0 mmol/L (81 – 108 mg/dl)（根据van den Berghe的研究） |
| |
|
|
> 传统血糖控制组：≤10.0 mmol/L (180 mg/dl)（根据澳大利亚，新西兰和加拿大的常规治疗调查结果） |
| |
|
• 随机分组方法 |
| |
|
|
> 根据入ICU原因（手术与非手术）和研究区域（澳大利亚，新西兰，加拿大）进行分层后随机分组 |
| |
|
|
> 临床医生知晓分组情况（非盲） |
| |
|
• 血糖控制方法（静脉输注胰岛素） |
| |
|
|
> 传统血糖控制：血糖 ≥180 mg/dl时应用，血糖 ≤144 mg/dl时减量或停用 |
| |
|
|
> 强化血糖控制：血糖控制方案 (https://studies.thegeorgeinstitute.org/nice/) |
| |
|
• 终止血糖控制 |
| |
|
|
> 患者开始进食 |
| |
|
|
> 患者转出ICU（90天内再次转入时可重复开始） |
| |
|
|
> 死亡 |
| |
|
|
> 随机分组后90天 |
| |
|
• 标本测定 |
| |
|
|
> 动脉血标本 |
| |
|
|
> 不建议使用毛细血管血标本 |
| |
|
|
> 使用床旁血糖仪或生化仪器进行测定 |
| |
|
• 营养治疗并非标准化 |
| |
|
• 基础情况指标的收集 |
| |
|
|
> 人口统计学资料 |
| |
|
|
> 临床情况（包括 APACHE II 评分） |
| |
|
|
» 入ICU种类（手术与非手术） |
| |
|
|
» 既往糖尿病史 |
| |
|
|
» 创伤（因创伤入院48小时内收入ICU） |
| |
|
|
» 既往激素治疗（随机分组前全身应用激素 ≥72小时） |
| |
|
|
» 是否满足严重全身性感染的诊断 |
| |
|
|
> 血糖控制及其他情况（ICU住院期间或随机分组90天内） |
| |
|
|
» 所有血糖测定结果 |
| |
|
|
» 胰岛素治疗情况 |
| |
|
|
» 血培养阳性结果 |
| |
|
|
» 输血情况 |
| |
|
|
» 肠内及肠外营养种类和用量 |
| |
|
|
» 额外使用的静脉葡萄糖用量 |
| |
|
|
» 激素治疗情况 |
| |
|
|
» SOFA评分 |
| |
|
|
» 机械通气 |
| |
|
|
» 肾脏替代治疗 |
| |
|
• 主要研究终点 |
| |
|
|
> 随机分组后90天病死率 |
| |
|
• 次要研究终点 |
| |
|
|
> 90天内生存期 |
| |
|
|
> 不同原因导致的死亡 |
| |
|
|
> 机械通气时间 |
| |
|
|
> 肾脏替代治疗时间 |
| |
|
|
> ICU住院日及总住院日 |
| |
|
• 第三类研究终点 |
| |
|
|
> 28天内病死率 |
| |
|
|
> 死亡地点（ICU，住院病房，其他） |
| |
|
|
> 新发器官功能衰竭 |
| |
|
|
> 血培养阳性率 |
| |
|
|
> 输血率及输血量 |
| |
|
• 预先确定的亚组分析 |
| |
|
|
> 手术 |
| |
|
|
> 创伤 |
| |
|
|
> 糖尿病 |
| |
|
|
> 严重全身性感染 |
| |
|
|
> 既往激素治疗 |
| |
|
|
> APACHE II ≥ 25 |
| |
|
• 严重不良事件 |
| |
|
|
> 血糖 ≤ 2.2 mmol/L (40 mg/dl) |
| |
|
• 样本量预计 |
| |
|
|
> 最初估计样本量为4000 |
| |
|
|
> 根据van den Berghe有关内科ICU患者的研究结果(NEJM 2006)，样本量增加到6100 |
| |
|
|
> 90%的把握度发现两组患者3.8%的病死率差异（假设病死率30%，α = 0.05） |
| |
|
• 统计学处理 |
| |
|
|
> 主要预后终点：90天病死率（意向治疗分析 intention-to-treat analysis） |
| |
|
|
» 未校正：卡方检验 |
| |
|
|
» 校正：logistic回归分析 |
| |
|
|
| |
结果 |
| |
|
• 患者入选情况（图1） |
| |
|
|
> 入选及随访期2004年12月至2008年11月 |
| |
|
|
> 共入选6104名患者，其中强化血糖控制组3054名，传统血糖控制组3050名 |
| |
|
|
» 分别有38名和36名患者撤销知情同意 |
| |
|
|
» 最终强化血糖控制组3016名，传统血糖控制组3014名 |
| |
|
|
» 两组各有6名和2名患者失访 |
| |
|
|
> 最终6030名患者资料完整 |
| |
|
|
» 5275名(87.5%)在澳大利亚和新西兰 |
| |
|
|
 |
| |
|
|
| |
|
• 患者基本情况（表1） |
| |
|
|
> 治疗时间：强化血糖控制组4.2 (1.9 – 8.7)天，传统血糖控制组4.3 (2.0 – 9.0)天，p = 0.69 |
| |
|
|
> 提早终止治疗：强化血糖控制组304名(10.0%)，传统血糖控制组225名(7.4%) |
| |
|
|
» 原因依次为：治疗重点转为姑息治疗，医生或家属要求，出现严重不良事件(13 [0.4%] vs. 1 [< 0.1%])和其他 |
| |
|
|
 |
| |
|
|
|
| |
|
• 胰岛素的应用和疗效（表2） |
| |
|
|
> 强化血糖控制组患者应用胰岛素比例更高 (97.2% vs. 69.0%, p < 0.001) |
| |
|
|
> 强化血糖控制组平均胰岛素用量更大 (50.2 ± 38.1 Unit/d vs. 16.9 ± 29.0 Unit/d, p < 0.001) |
| |
|
|
> 强化血糖控制组时间校正平均血糖值更低 (6.4 ± 1.0 mmol/L vs. 8.3 ± 1.3 mmol/L, p < 0.001) |
| |
|
|
> 有关血糖控制的其他指标见 表2 和 图2A 及 2B |
| |
|
• 营养及其他治疗（表2） |
| |
|
|
> 随机分组后14天内，两组患者非蛋白热卡摄入没有差异，且肠内、肠外及静脉葡萄糖提供热卡亦无差异 |
| |
|
|
> 随机分组后，强化血糖控制组应用激素患者比例更高 (34.6% vs. 31.7%, p = 0.02) |
| |
|
|
» 使用激素主要原因为感染性休克 |
| |
|
|
 |
| |
|
|
 |
| |
|
|
|
| |
|
• 主要预后终点（表3） |
| |
|
|
> 强化血糖控制组90天病死率明显升高 (27.5% vs. 24.9%, p = 0.02) |
| |
|
|
» 根据危险因素进行校正后病死率仍有显著差异 (OR 1.14, 95%CI 1.01 – 1.29, p = 0.04) |
| |
|
• 次要预后终点（表3） |
| |
|
|
> 强化血糖控制组存活时间缩短 (HR 1.11, 95%CI 1.01 – 1.23, p = 0.04)（图3A） |
| |
|
|
> 死亡原因分析 |
| |
|
|
» 两组间没有差异 |
| |
|
|
» 强化血糖控制组死于心血管病因的比例更高 (41.6% vs. 35.8%, p = 0.02) |
| |
|
|
> 90天内ICU住院日及总住院日没有差异 |
| |
|
• 三类预后终点（表3） |
| |
|
|
> 新发单一或多器官功能衰竭患者比例没有差异 |
| |
|
|
> 机械通气时间，肾脏替代时间，血培养阳性率和输血比例没有差异 |
| |
|
• 亚组分析 |
| |
|
|
> 各亚组间治疗效果不存在差异 |
| |
|
|
> 创伤与非创伤患者间(p = 0.07)，使用激素与未使用激素患者间(p = 0.06)治疗效果呈差异趋势 |
| |
|
• 严重低血糖 |
| |
|
|
> 强化血糖控制组发生严重低血糖的患者比例明显升高 (6.8% vs. 0.5%, OR 14.7, 95%CI 9.0 – 25.9, p < 0.001) |
| |
|
|
> 强化血糖控制组共发生272次严重低血糖，对照组仅16次 |
| |
|
|
» 其中60.1% (173/288)得到中心实验室测定结果的证实 |
| |
|
|
 |
| |
|
|
 |
| |
|
|
|
| |
|
|
|
| |
讨论 |
| |
|
• 简单总结 |
| |
|
|
> 此项大样本国际随机临床试验显示，在成人ICU中，与传统血糖控制相比，强化血糖控制使90天病死率增加2.6% |
| |
|
|
» 对潜在混杂因素进行校正后，差异依然显著 |
| |
|
|
> 强化血糖控制组严重低血糖发生率更高 |
| |
|
• 保证研究有效性 |
| |
|
|
> 随机分组前治疗分组隐藏 |
| |
|
|
> 选择长期预后指标 |
| |
|
|
> 评价多项临床重要指标 |
| |
|
|
> 确保高随访率 |
| |
|
|
> 依从预先确定的统计分析计划 |
| |
|
• 对血糖水平的处理实现标准化 |
| |
|
|
> 几乎所有患者均接受其分组治疗 |
| |
|
|
> 两组患者平均血糖水平差异显著 |
| |
|
|
> 严重低血糖发生率显著低于其他研究 |
| |
|
• 研究的局限性 |
| |
|
|
> 入选标准具有主观性 — 预计ICU住院日 |
| |
|
|
> 无法保证主管医生以及研究人员不了解治疗分组情况 |
| |
|
|
> 强化血糖控制组部分患者血糖水平稍高于目标范围 |
| |
|
|
> 未收集与治疗相关的生理机制以及治疗费用的资料 |
| |
|
|
> 根据亚组分析结果，无法排除强化血糖控制可能使某些患者受益 |
| |
|
• 与近期meta分析结果不同
(Wiener RS, Wiener DC, Larson RJ. Benefits and risks of tight glucose control in critically ill adults: a meta-analysis. JAMA 2008; 300: 933-944) |
| |
|
|
> meta分析提示强化血糖控制不改变病死率 |
| |
|
|
> 强化血糖控制组使用更多胰岛素，血糖水平更低，严重低血糖发生率更高，这一点与meta分析结果相同 |
| |
|
|
> 本研究的特点 |
| |
|
|
» 使用标准化、复杂的血糖控制方案，通过中央服务器用于多中心 |
| |
|
|
» 主要使用胃肠营养 |
| |
|
|
» 符合当前循证喂养方案 |
| |
|
• 与既往研究相比，本研究样本量最大，随访时间较长（仅次于两项研究） |
| |
|
|
> 提示疗效可能确与治疗方案相关 |
| |
|
|
> 结果可能推广到接受胃肠营养的危重病患者 |
| |
|
|
> 可能发现短期随访的小样本研究无法发现的危害 |
| |
|
• 与对照组相比，强化血糖控制组更多应用激素，更多死于心血管原因 |
| |
|
|
> 可能提示胰岛素降低血糖对心血管系统的不利影响，但机制不明 |
| |
|
• van den Berghe的研究促使强化血糖控制策略的广泛采用 |
| |
|
|
> 假设正常血糖水平可使患者受益 |
| |
|
• 但是，针对某一已知危险因素进行的临床试验往往涉及复杂的治疗策略，该治疗策略除对危险因素的影响外，可能还有显示其他的影响（意想不到的作用） |
| |
|
|
> 本研究显示，以血糖正常为目标不能使危重病患者受益，甚至有害 |
| |
|
|
> 上述结果的原因尚不清楚 |
| |
|
|
» 血糖水平降低 |
| |
|
|
» 胰岛素用量增加 |
| |
|
|
» 低血糖发生 |
| |
|
|
» 本研究特有的方法学因素 |
| |
|
|
» 其他未知因素 |
| |
|
|
|
| |
|
|
| |
评价 |
| |
|
• 收集完整资料的重要性 |
| |
|
|
> 对于强化血糖控制研究而言，实际血糖水平，热卡摄入量，胰岛素用量等均是必要指标 |
| |
|
|
> 其他可能影响血糖的治疗药物（如激素）也是必须项目 |
| |
|
• 确定治疗目标避免随意性 |
| |
|
|
> 本研究实验组血糖目标水平源自van den Berghe，对照组血糖目标水平源自现状调查结果 |
| |
|
|
> 随意设定不合理的治疗目标容易遭到攻击（ARDSnet的小潮气量研究即为范例） |
| |
|
• 详细阐述关键实验方法的重要性 |
| |
|
|
> 本研究中必须对血标本的来源（动脉，静脉，毛细血管）及血糖测定方法（床旁血糖仪，血气仪，生化仪）进行介绍 |
| |
|
|
> 因为有证据显示不同血标本及测定方法结果存在显著差异 |
| |
|
• 好像澳大利亚和新西兰总是做样本量极大的临床试验！！！ |
| |
|
• 有关强化胰岛素治疗的感想 |
| |
|
|
> 尽管已经作为治疗指南的推荐意见之一，但强化胰岛素治疗的循证医学级别并不高 |
| |
|
|
» 所有结果为阳性的前瞻平行对照试验均为单中心研究 (van den Berghe) |
| |
|
|
» 其他结果为阳性的前瞻试验均采用历史对照或前后研究 (before and after) |
| |
|
|
» 其他前瞻平行对照试验结果均令人沮丧 |
| |
|
|
• Glucontrol 因实验组严重低血糖发生率显著升高而提早终止 |
| |
|
|
• VISEP 因实验组严重低血糖发生率显著升高而提前终止 |
| |
|
• 进一步看，sepsis bundle 的其他推荐意见也有相同的问题 |
| |
|
|
> EGDT也是单中心研究，目前尚未得到其他前瞻随机平行对照试验的证实 |
| |
|
|
> APC的结果无法重复，方法学倍受质疑 |
| |
|
|
> 激素治疗的效果相互矛盾 |
| |
|
|
> 限制平台压 < 30 cmH2O仅有一项试验支持，且并非针对感染患者 |
| |
|
• 其实，所谓surviving sepsis campaign guideline是一个过于草率推出的指南 |
| |
|
|
> 相当一部分推荐意见仅有一项研究证实 |
| |
|
|
» 对于无法重复的研究不要轻易相信 |
| |
|
|
> 相当一部分推荐意见并非针对感染患者，例如 |
| |
|
|
» 每日唤醒（中断镇静） |
| |
|
|
» 小潮气量通气 |
| |
|
• 我们是否真的需要跟风推出多项指南？（不仅仅在危重病医学领域） |
| |
|
|
> 是否 NICE-SUGAR 研究结果发表后，就应当修改现有指南？ |
| |
|
|
| |
|
|
| |
他人的评价 |
| |
Silvio E. Inzucchi 和 Marik D. Siegel（同一期杂志发表的述评） |
| |
|
• 多项临床观察显示，血糖水平与病死率密切相关 |
| |
|
|
> 高血糖是导致不良预后的原因，抑或不良预后的标记？ |
| |
|
• 根据van den Berghe的两项研究结果，很多医院希望通过实施强化胰岛素治疗改进医疗质量 |
| |
|
|
> 确认利益相关者，提出血糖控制方案，指定工作组，设立教育项目，召开共识会议，甚至从危重病患者推广到所有住院患者 |
| |
|
• 近期两项研究对此提出质疑 |
| |
|
|
> 低血糖发生率高 |
| |
|
• 两项meta分析结果相互矛盾 |
| |
|
• NICE-SUGAR研究的优点在于样本量大，多中心设计，统计分析严谨，血糖控制方案统一，
患者人群具有广泛代表性，主要预后指标的临床意义 |
| |
|
• 本研究的缺点包括开放性试验设计（无法避免），两组患者治疗的不均衡（使用激素），
强化血糖控制组中10%的患者提前终止试验治疗，两组患者病死率差异但住院日及器官功能不全并无区别（不好解释） |
| |
|
• van den Berghe研究与本试验的区别 |
| |
|
|
> 单中心与多中心（患者人群的某些特点或某些治疗因素可能影响预后，其他医院无法重复
例如van den Berghe研究主要为胃肠外营养，本研究为胃肠营养） |
| |
|
|
> 对照组血糖控制范围不同 (< 215 mg/dl vs. 144 – 180 mg/dl) |
| |
|
• 如何解释本研究实验组病死率增加的结果呢？ |
| |
|
|
> 胰岛素的有害作用（交感兴奋，钠潴留，促进细胞分裂） |
| |
|
|
> 低血糖导致神经系统糖原缺乏 |
| |
|
|
> 复杂的血糖控制方案影响了其他更为重要的治疗措施的实施 |
| |
|
|
> 应激性高血糖是机体的有益反应 |
| |
|
|
> 是否所有生理异常均需要纠正 |
| |
|
• 上述问题有待 post hoc 分析结果 |
| |
|
|
> 进一步澄清患者的确切死因 |
| |
|
|
> 符合方案(per protocol)分析 |
| |
|
|
> 对于可能受益的亚组患者进行进一步研究 |
| |
|
• 已经建立的血糖控制体系应当如何 |
| |
|
|
> 不应抛弃 |
| |
|
|
> 继续对住院患者进行血糖的优化治疗 |
| |
|
|
> 避免过度的高血糖和（或）低血糖（这部分等于没说） |
| |
|
• 或许我们对于维持危重病患者血糖水平正常的作用过于乐观（其实，门诊糖尿病患者严格控制血糖的共识在2008年也受到了严峻挑战) |
| |
|
|
> 但应当避免对 NICE-SUGAR 的结果反应过度 |
| |
|
|
> 已经有很多医院建立了完整的血糖控制体系，并取得了良好效果 |
| |
|
|
> NICE-SUGAR 研究仅告诉我们，对于该研究入选的人群，将血糖水平从140 – 180 mg/dl 进一步降低并无益处 |
| |
|
|
» 由于尚不知道的原因，这种做法还存在一些危险 |
| |
|
• 然而，就此得到结论，即无视血糖水平的控制对于危重病患者是可以接受的，这有可能使患者受到危害 |
| |
|
(似乎此时又不提循证医学的重要性了。其实，上述说法对于所有的RCT都可能适用，只要你的初衷是不相信它的结果) |
| |
（CSCCM原创，转载请注明） |
| |
|
| |
09年全新板块 和您一起关注国际最新进展
建议浏览器（IE7.0） | 站长信箱：csccm.web@gmail.com